EGFR罕见突变（G719X、S768I、E709X、L747X、E709、L861Q）如何选择1,2,3代靶向药物？

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非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，携带驱动基因阳性的个体通过分子靶向治疗相较于传统化疗能够获得更显著的生存优势。在这些靶向治疗中，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的研究进展尤为显著。

表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌发生发展中的关键驱动基因，其突变主要出现在18、19、20、21号外显子。特别地，EGFR19号外显子缺失（del）突变和EGFR21号外显子L858R点突变被认为是经典的敏感突变。

然而，除了这些常见的突变外，还存在一些突变率较低的EGFR突变，这些被称为EGFR罕见突变或非经典突变，它们主要涉及18和20号外显子的突变，大约占所有EGFR突变NSCLC患者的10%-15%。

EGFR罕见突变类型：

在EGFR罕见突变中，20号外显子插入（ex20ins）突变是最为常见的类型。除了20号外显子插入突变外，还包括G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex21）等其他类型的罕见突变，以及18del、E709X、19ins和复合突变等。

常见的靶向药及其特点：

接下来，我们来探讨一下针对这些EGFR突变的常见靶向药物及其特点。

一代靶向药物EGFR-TKIs与靶点的结合是可逆的，这意味着药物可能会从靶点上脱落，导致脱靶现象。这类药物的代表包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。

二代靶向药物EGFR-TKIs与靶点的结合是不可逆的，能够与靶点形成永久性的结合。对于某些特定的靶点，二代TKI相较于一代TKI展现出更高的疗效，例如G719X、L861Q和S768I突变。

此外，二代药物的作用靶点更为广泛，不仅能够抑制HER1（即EGFR），还能够抑制HER2和HER4。这类药物的代表包括阿法替尼和达可替尼。

3.三代靶向药物EGFR-TKIs除了能够作用于常见的敏感靶点和罕见靶点外，还能够针对特定的耐药基因突变。

在使用一、二代EGFR-TKI治疗后，患者可能会出现获得性耐药，其中最主要的耐药原因是EGFR基因上T790M突变的发生，而三代药物如奥希替尼能够克服这种耐药。

同时，三代EGFR-TKIs对于一、二代EGFR-TKI敏感的经典突变也同样有效。这类药物的代表包括奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼、瑞厄替尼和瑞齐替尼。

罕见突变的治疗效果到底如何呢？

近期发表在《Journal of Thoracic Oncology》上的一篇综述性文献系统性分析了38项已发表研究，共涉及1836例患者。该研究根据单个罕见突变、复合突变，以及经典突变和p环α螺旋压缩型突变（PACC）探讨了不同EGFR-TKIs治疗EGFR罕见突变患者的缓解率（RRs）。

研究纳入的突变类型非常丰富，我们可以从中观察到一代、二代以及三代药物对各个不同突变的治疗效果。

在常见的罕见EGFR点突变中，共有1024例病例有缓解率数据。结果显示，一代EGFR-TKIs治疗这些突变患者的缓解率都不高，而二、三代EGFR-TKIs治疗的缓解率明显高于一代。

针对复合突变的缓解率，G719X+、L861Q+罕见突变的患者仅发现第二代EGFR-TKIs的缓解率数据，其他突变对一代EGFR-TKIs的缓解率基本都低于50%，而二、三代EGFR-TKIs治疗的缓解率则在50%以上。

MD安德森癌症中心系统（MDACC）通过结构功能对罕见激酶区EGFR突变进行分类，评估了不同EGFR-TKIs对经典样突变和PACC型突变患者的临床缓解情况。

对于经典样突变，一、二、三代EGFR-TKIs的缓解率分别为35.4%、51.9%和68.3%。

对于PACC突变，一、二、三代EGFR-TKIs的缓解率分别为37.2%、59.6%和45.4%。

研究表明，G719X、S768I、E709X、L747X、E709-T710delinsD以及复合突变对二代EGFR-TKIs的缓解率整体高于一代或三代EGFR-TKIs；

L861Q等其他罕见突变除了二代EGFR-TKIs外，对三代EGFR-TKIs也显示出较高的缓解率，也可以考虑使用；

PACC型突变对二代EGFR-TKIs显示出更优的缓解率。

总结来说，G719X、L861Q、S768I和第20外显子插入突变是非小细胞肺癌中最主要的EGFR罕见突变，约占EGFR突变的10-15%。尽管与第19外显子缺失或L858R突变相比，患者人数偏少，但随着靶向治疗和个性化医疗的不断发展，了解这些罕见突变的细微差别和最佳治疗方法仍然非常重要。

自2003年EGFR TKI首次获得FDA批准作为非小细胞肺癌的治疗药物以来，有关各种EGFR-TKIs对罕见EGFR突变的有效性的研究也一直没有停止。

尽管所有的EGFR-TKIs的药物都显示出了积极的治疗反应，但是研究数据显示第二代和第三代EGFR-TKIs优于第一代。尤其是对于PACC型突变，达可替尼等二代EGFR-TKIs显示出了更优的缓解率。

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