患者别急！3款已上市KRAS G12C靶向药（索托拉西布/阿达格拉西布/氟泽雷塞）引领KRAS突变新药研发！

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患者别急！3款已上市KRAS G12C靶向药（索托拉西布/阿达格拉西布/氟泽雷塞）引领KRAS突变新药研发！

2024年6月份，美国FDA基于一项关键的Ⅰ/Ⅱ期临床研究——KRYSTAL-1研究的显著成果，快速审批了一种创新药物组合：阿达格拉西布与西妥昔单抗的联合疗法。这一疗法专为那些曾经历过标准化疗方案，包括氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病仍然进展的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者设计。

2024年8月21日，信达生物制药的KRAS G12C抑制剂——达伯特®（氟泽雷塞片）获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，成为国内首个获批的KRAS G12C抑制剂。这一突破为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者带来了新的希望。

目前全球已有3款KRAS G12C突变的靶向药物获批上市：

1、安进制药：Sotorasib（索托拉西布、amg510），全球首款；

2、百时美施贵宝：Adagrasib（阿达格拉西布），全球第二款；

3、信达生物/劲方生物：氟泽雷塞（达伯特、IBI351），全球第三款，国内第一款。

KRAS基因：肿瘤学中的一个关键角色

嘿，咱们聊聊Ras家族那些事儿。这家族里的蛋白质，像是HRAS、KRAS和NRAS，简直就是细胞里的小信号兵，对细胞的成长和变化有着大大的影响。它们的氨基酸排排坐，相似度超高，特别是在第12、13和61个位置，突变就像小感冒一样常见。说到突变，KRAS可真是突变界的大明星，占了RAS家族突变的85%呢，几乎成了胰腺癌、结直肠癌和肺癌的好朋友，在所有癌症里的出镜率也是相当高，高达21.6%。

再说说KRAS蛋白，它在细胞繁殖这场大戏里可是主角之一。一旦它异常兴奋起来，肿瘤发展的戏码就能上演了。咱们得提一下RAS–RAF–MEK–ERK这条信号链，这可是细胞里的高速路，各种各样的信号分子，比如生长因子、细胞因子、免疫受体，还有那些整合素和趋化因子受体，都能让这条路热闹起来。

KRAS基因的突变在非小细胞肺癌中的发生率约为30%，在结直肠癌中约为50%，在胰腺癌中高达90%。这些突变包括多种位点的变异，其中G12C、G12D和G12R突变最为常见。KRAS G12突变占所有KRAS突变的44%，此外还有G12A、G12S、G12V、G13D等其他类型的突变。由于KRAS蛋白的结构特点和其与GDP或GTP的高结合力，使得KRAS长期以来被认为是难以成药的靶点。在KRAS G12C抑制剂问世之前，对于化疗或免疫疗法无效的患者，往往缺乏有效的靶向治疗选择，而KRAS突变的患者通常预后较差。

KRAS G12C抑制剂：开启肿瘤治疗新篇章

在肿瘤治疗领域，KRAS G12C抑制剂的问世标志着一个新时代的开启。2021年，随着首个KRAS G12C抑制剂索托拉西布的获批，为非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。此后，阿达格拉西布也获得了批准，其适应症包括非小细胞肺癌和结直肠癌。紧接着，国内的氟泽雷塞作为首个KRAS G12C抑制剂，进一步扩充了治疗选择。

已获批的KRAS G12C抑制剂

索托拉西布（Sotorasib）

作用靶点：KRAS G12C

生产厂家：由美国 Amgen 安进制药

获批时间：2021年5月

适应症： 用于治疗至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者

德国版，日本版价格：50000元/盒（仅供参考）

中国上市：截至2024年9月，未在国内上市，尚处于临床阶段，扫码申请免费用药！

医保报销适应症：尚未在国内上市，未被纳入医保。

印度版仿制药：尚未发现有印度版的仿制药进入市场销售

其他仿制药价格：大概2000-4000元/盒，一个月在6000-12000元治疗费用

孟加拉珠峰制药生产的 Everest Pharma - Sotorasib - Sotoxen；

老挝国立二厂生产的 Phokam 2 - Sotorasib - PHOSOTOR；

老挝元素制药生产的 Elemento PHARMA - Sotorasib - Sotocare

老挝东盟制药生产的 TLPH - Sotorasib - Sotorasib

老挝东盟制药 索托拉西布

阿达格拉西布（Adagrasib）

作用靶点：KRAS G12C

生产厂家：Mirati Therapeutics/再鼎医药

规格剂量：片剂，200mg*180片/盒

美国获批上市：2022年12月（NSCLC适应症）；2024年6月21日（与西妥昔单抗联合治疗CRC适应症）。

适应症： 用于KRAS G12C突变的既往接受过治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者；与西妥昔单抗联合使用，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者。

中国上市：国内暂未上市，国内在开展3期临床试验，扫码申请免费用药。

美国版价格：约13.5万-15万元（仅供参考）。

老挝仿制药价格：老挝大熊制药阿达格拉西布仿制药，大概4000-4500元/盒

氟泽雷塞（达伯特）

研发企业： 信达生物/劲方生物

作用靶点：KRAS G12C

获批时间：2024年8月21日

适应症： 用于至少已经接受过一种系统性治疗方案的、携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者

仿制药：暂未发现相应仿制药上市

KRAS G12C抑制剂研发现状

在全球范围内，针对KRAS G12C的研究项目数量超过70个，比如D-1553、GDC-6036、IBI-351、JAB-21822、AMG 510等，正在临床试验中展现出积极的治疗效果和良好的安全性。

在研项目一览

其中，JAB-21822在中国开展的II期注册性临床试验中，针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，在119名入组的患者中，客观缓解率达到了47.9%，疾病控制率为86.3%，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期为13.6个月。

针对KRAS G12D和其他泛KRAS突变的抑制剂，例如，恒瑞的KRAS G12D抑制剂HRS-4642已进入临床I期，其在18例受试者中的I期研究显示，1例达到部分缓解，疾病控制率为77.8%，53.8%的受试者靶病灶缩小。

此外，泛KRAS(ON)抑制剂RMC-6236在I期研究中，对KRAS G12X突变的胰腺导管癌患者展现了27%的客观缓解率和87%的疾病控制率。

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