全球已上市3款NTRK靶向药：拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼！用法用量及可医保报销！

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全球已上市3款NTRK靶向药：拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼！用法用量及可医保报销！

NTRK基因融合

NTRK全称神经营养因子受体络氨酸激酶，包括 NTRK1/2/3，当NTRK1/2/3这3种基因与其他基因发生融合时就会导致构象异常的TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）产生，这种融合蛋白处于持续活跃状态，激活肿瘤细胞异常增值相关的信号通路，进而诱发形成恶性肿瘤。

2018年起，NTRK基因成为全球最火的抗癌靶点之一，这是全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因。

目前全球已上市的靶向药有拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼。

01、全球已上市的NTRK靶向药有哪些？

1、恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek、罗圣全）美国、中国获批上市

2、拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi、维泰凯）美国、中国获批上市

3、瑞普替尼（Repotrectinib，商品名：奥凯乐，Augtyro）美国获批上市

02、NTRK抑制剂适应症有哪些？

恩曲替尼

1，适用于12岁及以上，携带NTRK融合基因且无已知获得性耐药突变的实体瘤患者，特别是那些局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无其他满意治疗方案或既往治疗失败的患者。

2，适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

拉罗替尼

治疗成人和儿童患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。

包括：急性髓性白血病、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、唾液腺来源的乳腺类似物分泌癌、黑色素瘤、肉瘤、分泌性乳腺癌、甲状腺癌等。

瑞普替尼

2024年6月13日，瑞普替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗12岁及以上具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重疾病、治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的成人和儿童实体瘤患者

03、NTRK抑制剂纳入医保了吗？

恩曲替尼

医保报销适应症：

1、12岁及以上，经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤患者，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

2、ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

拉罗替尼

拉罗替尼，作为一种不限制癌症类型的NTRK抑制剂，已被纳入国家医保药品目录。根据2024年11月28日国家医疗保障局公布的最新医保药品清单，从2025年1月1日开始，拉罗替尼将正式成为医保覆盖的药品之一。这表示，符合条件的肿瘤患者将能够获得拉罗替尼的治疗，并享受医保报销政策。

医保报销条件：限，适用于具有NTRK基因融合的实体瘤患者。因此，患者在使用拉罗替尼前，需进行基因检测以确认是否存在NTRK基因融合。

瑞普替尼

医保报销适应症：

1、12岁及以上，经充分验证的检测方法诊断为携带NTRK融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤患者，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

2、ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

04、NTRK抑制剂用法用量如何？

老挝版恩曲替尼

恩曲替尼用法用量

针对ROS1-阳性非小细胞肺癌推荐剂量为：每次口服600 mg，每日一次。

针对NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量：

①成人：每次口服600 mg，每日一次；

②12岁及以上的儿童患者：推荐剂量基于体表面积（BSA），如下所示：

•BSA大于1.50 ㎡：每次口服600 mg，每日一次；

•BSA1.11至1.50 ㎡：每次口服500 mg，每日一次；

•BSA0.91至1.10 ㎡：每次口服400 mg，每日一次。

可以空腹服用，也可以随餐服用，患者应在每天大致相同的时间服用，以确保药物在血液中的浓度保持稳定。

如果错过了剂量，患者应尽快服用每日剂量，除非下次剂量要在 12 小时内到期。

如果患者在服药后立即呕吐，应重复剂量。

拉罗替尼用法用量

成年人：拉罗替尼(Larotrectinib)对成年人的剂量是每天口服100mg，每天两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

儿童按年龄和体重使用剂量：体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi((LOXO-101))的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次，与或不与食物同服。

如果漏服，发现时若离下次服药6 小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

瑞普替尼用法用量

初始剂量：瑞普替尼的推荐剂量为160 mg，每日一次口服，与或不与食物同服，持续14天。

维持剂量：在初始治疗阶段之后，剂量将调整为每日两次，每次160 mg，并持续至疾病进展或出现不可接受的毒性

服用方式：瑞普替尼可以与食物同服或不同服，整粒吞服胶囊，不要打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。如果漏服一剂或在服药后的任何时间发生呕吐，应跳过该剂量，并在常规计划时间恢复瑞普替尼给药

06、NTRK抑制剂临床疗效怎么样？

恩曲替尼

在NTRK阳性肿瘤患者中展现出良好的治疗效果。恩曲替尼的客观缓解率达到81%，颅内ORR为100%，中位无进展生存期（PFS）为30.3个月。

拉罗替尼

拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤（不含原发性中枢神经系统TRK融合肿瘤）患者的客观缓解率（ORR）达到69%，而且有26%是完全缓解，也就是影像学检查显示肿瘤完全消失。

瑞普替尼

老挝卢修斯版拉罗替尼

TRIDENT-1研究结果：

在未接受过TKI治疗的NTRK融合阳性患者中，瑞普替尼的客观缓解率（cORR）为41%。

在接受过TRK TKI治疗的NTRK融合阳性患者中，瑞普替尼的cORR为48%。

在先前接受过TRK TKI治疗后发生溶剂前沿突变的患者中，研究者评估的cORR为62%。

07

NTRK抑制剂常见不良反应及处理原则？

恩曲替尼

恩曲替尼常见的不良反应包括疲劳、便秘、恶心、呕吐、味觉障碍、体重增加、呼吸困难、咳嗽、关节痛、发热、视力障碍、腹泻等。

治疗措施：

胃肠道问题：通常出现在治疗的早期阶段。可以将膳食分成多餐，增加进餐频率，减少单餐的食物量，有助于减少恶心、呕吐；选择容易消化的食物，避免油炸、辛辣和刺激性食物。性食物，选择清淡、易消化的饮食；补充水分和电解质，多喝水和补充含电解质的饮料，缓解腹泻、脱水症状；如果肠胃问题严重或持续较长时间，应尽快咨询医生或药剂师，寻求适当的处理建议。

疲劳和无力：一些患者在恩曲替尼治疗期间可能会出现疲劳和无力。可以保证充足的休息时间，通过合理的休息避免过度劳累；适当的锻炼和适量的体力活动有助于提高体力和精神状态；均衡饮食，保持均衡饮食，摄入充足的营养物质，有助于增加能量水平；寻求支持并与家人、朋友和医疗团队保持联系以获得情感和心理支持。

中枢神经系统问题：恩曲替尼可能会导致中枢神经系统问题，例如头痛、头晕、注意力不集中和睡眠问题。如果出现严重头晕或注意力不集中的情况，应避免驾驶车辆或从事需要高度集中注意力的活动；避免突然站立或长时间保持同一姿势；尽量保持身体活跃，促进血液循环；建立良好的睡眠习惯，确保获得充足的睡眠，并向医生咨询改善睡眠质量的建议。

视觉障碍：恩曲替尼可能会引起轻度视觉障碍，例如视力模糊、光敏感或视觉暗适应障碍。使用entrectinib时，避免暴露在强光下，例如阳光直射或室内强光。避免在视力障碍时驾驶车辆或操作机器。如果视力问题持续存在或恶化，您应该立即咨询医生。

心跳不规则：恩曲替尼可能会引起心跳不规则，例如心悸或心跳不规则。治疗期间，患者应密切关注心脏健康状况，定期做心电图检查。如果您出现心律异常或明显的心脏症状，请立即向您的医生报告。

拉罗替尼

拉罗替尼(Larotrectinib)最常见的副作用包括：疲劳，恶心，咳嗽，便秘，腹泻，头晕，呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。

大多数患者（93％）发生1级或2级不良反应（AE）。没有治疗相关4级AE，最常见的治疗相关3级AE包括：ALT或AST上升（5％），贫血（2％），中性粒细胞计数减少（2％），恶心（2％）和头晕（2％）。

1、恶心呕吐患者服用拉罗替尼时，可能会出现恶心呕吐、食欲减退等现象，这个时候，可以进食清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物。如果呕吐情况严重，患者可以在医生指导下使用止吐药物或者停药等。

2、腹泻患者使用拉罗替尼时，要注意腹部保暖，可以用暖水袋热敷腹部；患者腹泻后，还需要做好臀部及肛周的清洁工作，避免感染。腹泻情况比较严重时，或伴有呕吐、消化道出血、少尿、无尿时，应该禁食，并及时到院就诊治疗。

3、便秘患者服用拉罗替尼后，可能会出现便秘情况，可以适当吃些新鲜蔬菜和水果，如青菜、白菜、香蕉等。如果便秘情况比较严重，患者可以在医生建议下服用乳果糖口服溶液或者使用开塞露。

4、头晕患者服用拉罗替尼，会有出现头晕的情况，最好能坐下或者卧床休息一下看没看头晕症状有没有缓解。如果处理后，头晕症状没有缓解，则需要到院进一步检查。

5、关节痛服用劳拉替尼后，患者有可能出现关节疼痛的症状，这个时候，也是一样对自己的疼痛进行评估，如果疼痛难忍，还是要尽早到医院就诊处理。

老挝版 瑞普替尼

瑞普替尼

1，中枢神经系统（CNS）：瑞普替尼可能引起包括头晕、共济失调和认知障碍在内的中枢神经系统不良反应。如果出现这些症状，可以考虑暂停服用瑞普替尼，待症状改善后再以相同或减少的剂量恢复，或根据症状的严重程度永久停用。

2，间质性肺病（ILD）/肺炎：监测患者是否出现新的或恶化的肺部症状，以指示ILD/肺炎。对于疑似ILD/肺炎的患者，应立即停止用药，如果确诊为ILD/肺炎，则应永久停药。

3，肝毒性：在治疗的第一个月，每两周监测一次肝功能检查，之后根据临床指征进行监测。根据严重程度，可能需要停止用药，然后以相同或减少的剂量继续用药，或永久停药。

4，肌痛伴肌酸磷酸激酶（CPK）升高：在治疗期间，监测报告不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力的患者的血清CPK水平。根据严重程度，可能需要停药，待症状好转后再以相同或减少的剂量继续用药。

5，高尿酸血症：开始治疗前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指征开始使用降尿酸药物治疗。可能需要暂停用药，并在症状改善后以相同或减少的剂量恢复，或根据症状的严重程度永久停药。

6，骨骼骨折：瑞普替尼可能增加骨折风险。及时评估有骨折体征或症状（如疼痛、活动能力改变、畸形）的患者，并采取相应的预防措施。

7，其他不良反应：对于其他不良反应，如疲劳、恶心、便秘、腹泻等，可以根据症状的严重程度进行相应的对症治疗，如使用止吐药、调整饮食或使用通便药物等。

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