汇总：BRAF抑制剂治疗非小细胞肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、胶质瘤等实体瘤的专家共识及临床效果

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汇总：BRAF抑制剂治疗非小细胞肺癌、甲状腺癌、结直肠癌、胶质瘤等实体瘤的专家共识及临床效果

BRAF基因突变确实在多种肿瘤中检测到，并且具有广谱致癌性。

1、黑色素瘤：BRAF基因突变在黑色素瘤中非常常见，约占50-60%。其中，V600E突变是最常见的，尤其在年轻患者中更为常见。

2、甲状腺癌：在甲状腺癌中，BRAF V600E突变发生在44%的乳头状甲状腺癌（PTC）患者及24%的未分化甲状腺癌（ATC）患者中，主要见于PTC。

3、结肠直肠癌：BRAF基因突变在结直肠癌中的发生率约为4-12%，以V600E为主。BRAF突变在结肠癌中的出现频率比直肠癌中更高，并且与结直肠癌腹膜和远处淋巴结高转移率、低分化程度、黏液性肿瘤相关。

4、非小细胞肺癌（NSCLC）：BRAF突变在NSCLC中的发生率为1-5%，其中以BRAF V600突变最为常见，占所有BRAF突变类型的30%-50%。

5、神经胶质瘤：BRAF V600E基因突变在一些中枢神经系统肿瘤，如胶质瘤中也较为常见。

6、胆管癌：BRAF基因突变在胆管癌中也有报道，其中一项研究提到，在胆管癌中，ARID1A和SMAD4变异显著富集，而FGFR2变异与BRAF III类突变互斥。

7、胃肠道间质瘤：BRAF基因突变在胃肠道间质瘤中也有发现。

非小细胞肺癌

《BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）》共识1：

对于明确BRAF V600突变的转移性非小细胞肺癌患者优先选择 BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗（推荐等级：强烈推荐，证据级别：1A）。

1、达拉非尼联合曲美替尼

2017年6月FDA批准其用于治疗 BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。

达拉非尼联合曲美替尼的双靶组合新适应症已经进入医保，这包括治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，以及BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。此外，新增纳入医保目录的适应症为治疗BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

达拉非尼联合曲美替尼的服用方法：

达拉非尼

剂量：推荐剂量为每日两次，每次150mg。

服用时间：应在餐前至少1小时或餐后至少2小时后服用。

老挝卢修斯达拉非尼

曲美替尼

剂量：推荐剂量为每日一次，每次2mg。

服用时间：同样应在餐前至少1小时或餐后至少2小时后服用。

老挝卢修斯曲美替尼

达拉非尼联合曲美替尼常见的不良反应有发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥症、食欲下降、水肿、皮疹、寒颤、出血、咳嗽、呼吸困难。常见的3~4级不良反应包括发热、疲乏、呼吸困难、呕吐、皮疹、出血、腹泻、寒颤、皮肤干燥症。

达拉非尼联合曲美替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床效果显著，特别是在BRAF V600突变阳性的患者中。

全球多中心、开放标签的Ⅱ期试验CDRB436E2201显示，达拉非尼作为单药治疗经治患者（队列A）、联合曲美替尼治疗经治患者（队列B）以及联合曲美替尼治疗初治患者（队列C）均具有显著疗效。

队列A（单药治疗经治患者）的客观缓解率（ORR）为33%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。

队列B（联合治疗经治患者）的ORR为63.2%，中位PFS为9.7个月。

队列C（联合治疗初治患者）的ORR为64%，中位PFS为14.6个月。

长期生存随访数据显示，经治和初治患者的5年总生存率（OS）分别为19%和22%，进一步验证了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌的疗效。

中国人群的研究也证实了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌具有优异的疗效。这项研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头，是一个全国多中心II期临床试验。

2、康奈非尼联合比美替尼

2023年10月FDA批准其治疗BRAF V600E 突变转移性非小细胞肺癌。

康奈非尼、比美替尼国内上市：

截至目前，康奈非尼（Encorafenib）、比美替尼（Binimetinib，商品名Mektovi）尚未在中国大陆地区上市。也没有纳入医保报销范围。

康奈非尼联合比美替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床效果显著，尤其是在BRAF V600E突变的患者中。

客观缓解率（ORR）：在PHAROS试验中，对于初治患者（n=59），康奈非尼联合比美替尼方案的客观缓解率达到了75%，其中完全缓解率（CR）为15%，部分缓解率（PR）为59%。在既往接受过治疗的患者（n=39）中，ORR为46%，其中CR率为10%，PR率为36%。

老挝卢修斯比美替尼

老挝卢修斯康奈非尼

缓解持续时间（DOR）：对于初治患者，中位DOR无法评估（NE），但75%的患者有至少6个月的DOR率，59%的患者有至少12个月的DOR。在既往接受过治疗的患者中，中位DOR为16.7个月，分别有67%和33%的患者经历了持续至少6个月或12个月的DOR。

无进展生存期（PFS）：康奈非尼联合比美替尼的治疗方案显著延长了患者的PFS，这进一步证实了该联合治疗方案在控制疾病进展方面的有效性。

不良反应：在PHAROS试验中，最常见的任何级别不良反应包括疲劳（61%）、恶心（58%）、腹泻（52%）、肌肉骨骼疼痛（48%）、呕吐（37%）、腹痛（32%）、视力障碍（29%）、便秘（27%）、呼吸困难（27%）、皮疹（27%）、咳嗽（26%）。最常见的3/4级不良反应包括疲劳（8%）、呼吸困难（8%）、腹泻（7%）、肌肉骨骼疼痛（4.1%）、恶心（3.1%）、皮疹（3.1%）、呕吐（1%）、腹痛（1%）、视力障碍（2%）。

甲状腺癌

《BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）》共识 2：

（1）对于难治性甲状腺癌建议在明确分子诊断后，可选择应用BRAF抑制剂进行治疗，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案更优（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。

（2）确定存在 BRAF V600E突变，且存在影响预后因素的拟行手术治疗的甲状腺癌患者，可以考虑术前应用BRAF抑制剂联合 MEK 抑制剂方案进行新辅助治疗（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。

达拉非尼联合曲美替尼

2018 年 1 月 FDA 批准达其用于 BRAF V600E 突变局部进展或转移性未分化甲状腺癌。

达拉非尼联合曲美替尼在甲状腺癌的临床治疗中显示出了显著的疗效，尤其是在治疗BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌（ATC）患者中。

客观缓解率（ORR）：在多个研究中，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的ATC患者，客观缓解率（ORR）达到了56%至70%。这包括部分完全缓解和部分缓解的患者。

中位无进展生存期（PFS）：在临床研究中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为6.7个月。

中位总生存期（OS）：达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位总生存期（OS）为14.5个月，而在某些研究中，特定队列的中位OS甚至超过了43个月。

缓解持续时间（DoR）：12个月的缓解持续时间（DoR）率为50%，表明部分患者能够维持较长时间的疾病控制。

安全性：达拉非尼和曲美替尼的联合治疗显示出可管理的毒性，常见的不良事件包括疲劳、发热和恶心。

联合治疗的潜力：研究还表明，将达拉非尼和曲美替尼与免疫检查点抑制剂联合使用，可能增强治疗效果，尤其是在快速进展的ATC中。

结直肠癌

《BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）》共识 3：

（1）对于存在 BRAF V600E 突变的晚期尤其是转移性结直肠癌患者，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗可作为治疗方案，三靶联合（BRAF抑制剂联合西妥昔单抗及MEK抑制剂）相较于二药联合是否可以使患者获得远期生存获益尚不明确（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。

（2）后续临床Ⅲ期试验或可进一步验证三药联合方案对于远期生存的意义（推荐等级：推荐，证据级别：1B）。

康奈非尼联合西妥昔单抗

2020 年 4 月 FDA 批准其用于治疗具有 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌患者。

康奈非尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗（Cetuximab）在治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者中的临床效果如下：

临床试验结果（BEACON CRC试验）：该试验纳入665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行分组试验，中位随访7.8个月结果显示，接受康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib治疗或康奈菲尼+西妥昔单抗治疗的患者中位总生存期为9.3个月，仅接受其中一种药物治疗的对照组患者中位总生存期为5.9个月。三联组患者中位无进展生存期为4.3个月，整体缓解率为26%；二联组患者分别为4.2个月和20%；对照组患者分别为1.5个月和2%。联合用药方案优势显著。

一线治疗数据：根据2021年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤虚拟世界大会上提交的最新数据，使用康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗三联方案一线治疗BRAF V600突变型转移性结直肠癌，整体缓解率47.8%，疾病控制率88%。至中位随访14.4个月时，患者的中位无进展生存期为17.2个月；患者的12、18、24个月生存率分别为6%、49%、29%。

胶质瘤

《BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）》共识4：

（1）对于存在 BRAF V600E 突变的无更好治疗方案的胶质瘤，可以考虑应用BRAF抑制剂联合 MEK 抑制剂方案进行治疗，辅助治疗亦可考虑 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：2B）。

（2）儿童低级别胶质瘤全身治疗可以考虑选择应用达拉非尼联合曲美替尼方案（推荐等级：推荐，证据级别：2A）。

达拉非尼联合曲美替尼

2023 年 3 月 FDA 批准其用于 1 岁及以上需要全身治疗的 BRAF V600E 突变的低级别胶质瘤患者。

达拉非尼联合曲美替尼在治疗BRAF V600E突变阳性胶质瘤的临床效果如下：

治疗效果：在一项II期临床研究中，达拉非尼联合曲美替尼对复发或进展的BRAF V600E突变的高级别/低级别胶质瘤产生了持久而有意义的疗效。高级别胶质瘤的客观缓解率达33%，低级别胶质瘤的客观缓解率达69%。这一结果高于另一种BRAF V600E抑制剂维莫非尼单药的疗效，提示双重抑制MAPK通路的优势。

生存改善：无论是高级别还是低级别肿瘤，治疗后患者的总生存得到了改善。

儿童胶质瘤：在儿童BRAF V600突变的低级别胶质瘤患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的总体缓解率为47%，而标准化疗的总体缓解率为11%。此外，达拉非尼联合曲美替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为20.1个月，明显长于化疗组的7.4个月。

其他含有 BRAF V600E 突变的恶性实体肿瘤

《BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）》共识 5：

对于存在 BRAF V600E 突变的晚期恶性实体肿瘤二线及以上治疗，可以考虑应用达拉非尼或维莫非尼联合 MEK 抑制剂方案（推荐等级：可考虑，证据级别：1B）。

达拉非尼联合曲美替尼

2022 年 6 月 FDA 批准用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤，后于 2023 年 8 月 FDA 将适应证范围扩大到1岁及以上携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤。

ROAR和NCI-MATCH研究：在131名成人患者中，达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中总缓解率（ORR）高达80%。

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