一文全览 | 【脑胶质瘤】靶向IDH1/2、BRAF/MEK、NTRK 融合、MET、FGFR、PDGFRA及抗血管生成药物

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一文全览 | 【脑胶质瘤】靶向IDH1/2、BRAF/MEK、NTRK 融合、MET、FGFR、PDGFRA及抗血管生成药物

脑胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有脑肿瘤和中枢神经系统肿瘤的30%，以及所有恶性脑肿瘤的80%。它具有高致残率和高复发率，严重威胁患者的生命和生活质量。

胶质瘤化疗最早开始于 20 世纪 70 年代末期，90年代开始新型烷化剂 TMZ应用于临床。20世纪以来，分子靶向药物贝伐珠单抗、瑞戈非尼等开始应用于脑胶质瘤临床实践，免疫治疗也在不断探索。

1、IDH1/2突变酶抑制剂

沃拉西尼布Vorasidenib（商品名：Voranigo）是一种用于治疗特定类型脑肿瘤的药物。通过抑制IDH1和IDH2突变蛋白的活性，降低2-羟基戊二酸(2-HG)的产生，从而帮助控制疾病。

2024年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Vorasidenib（沃拉西尼布）上市，用于手术后治疗12岁以上的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的患者，他们需携带IDH1或IDH2基因突变。

截至目前，Vorasidenib在中国尚未正式获批上市。不过，Vorasidenib已经在中国的海南博鳌乐城先行区实现了“亚洲首用”，作为临床急需的进口药品准予先试先行。此外，Vorasidenib在中国的III期临床试验也已获得批准，正在进行中。

2、BRAF/MEK 抑制剂

BRAF/MEK抑制剂是一类用于治疗携带BRAF V600突变的肿瘤的靶向药物组合。BRAF抑制剂通过直接阻断BRAF蛋白的活性，而MEK抑制剂则阻断BRAF下游的信号传导通路，两者联合使用可以更全面地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

01、达拉非尼+ 曲美替尼：最常见的组合之一

2023 年 3 月 FDA 批准其用于 1 岁及以上需要全身治疗的 BRAF V600E 突变的低级别胶质瘤患者。

治疗效果：在一项II期临床研究中，达拉非尼联合曲美替尼对复发或进展的BRAF V600E突变的高级别/低级别胶质瘤产生了持久而有意义的疗效。高级别胶质瘤的客观缓解率达33%，低级别胶质瘤的客观缓解率达69%。这一结果高于另一种BRAF V600E抑制剂维莫非尼单药的疗效，提示双重抑制MAPK通路的优势。

老挝卢修斯达拉非尼

老挝卢修斯曲美替尼

达拉非尼、曲美替尼医保报销适应症：

1、联合曲美替尼，适用于治疗BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2、联合曲美替尼，适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

02、司美替尼（科赛优）

Selumetinib通过抑制MEK1/2蛋白的活性，调节RAF/MEK/ERK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。

司美替尼治疗 BRAF异常或NF1相关复发难治或进展性pLGG的一项多中心Ⅱ期试验，36%和40%患者获得持续部分缓解。提示司美替尼可能是标准化疗的替代方案，进一步结论有待Ⅲ期试验结果。

司美替尼医保适应症：

限3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的I型神经纤维瘤病(NF1)儿童患者。

老挝卢修斯司美替尼，60粒10毫克，价格在2000元以内。

3、NTRK 融合抑制剂

NTRK融合抑制剂是一类针对NTRK基因融合突变的靶向治疗药物。NTRK基因融合是一种致癌驱动因素，存在于多种成人和儿童恶性肿瘤中。当NTRK基因与其他基因发生融合时，会形成异常激活的TRK蛋白，从而促进肿瘤细胞的生长。目前已有多种NTRK融合抑制剂进入临床研究和应用，包括拉罗替尼（Larotrectinib）、恩曲替尼（Entrectinib）等。

01、 拉罗替尼（维泰凯）

拉罗替尼（Larotrectinib）是作用于 TRKA、B、C 的高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂。

拉罗替尼于2018年11月26日获美国FDA批准上市，成为全球首个不限肿瘤类型的精准靶向治疗药物。2022年4月8日，拉罗替尼胶囊剂型在中国获得上市批准，随后口服溶液剂型也于同年6月23日获批。

拉罗替尼已被纳入中国医保报销范围，主要适用于具有NTRK基因融合的实体瘤患者。因此，患者在使用拉罗替尼前，需进行基因检测以确认是否存在NTRK基因融合。

拉罗替尼（Larotrectinib）在治疗NTRK基因融合阳性的脑胶质瘤方面显示出一定的疗效和潜力。

老挝卢修斯版拉罗替尼

疗效

客观缓解率（ORR）：在一项研究中，33名NTRK基因融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤患者中，30%的患者出现了客观缓解。其中，26名儿童患者的ORR为38%。在28名可测量疾病的患者中，有23名（82%）经历了肿瘤缩小。

完全缓解和部分缓解：在所有患者中，9%的患者达到完全缓解（CR），21%的患者达到部分缓解（PR）。

疾病控制率：24周疾病控制率为73%，在儿科队列中为77%，在成人队列中为57%。

无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：中位无进展生存期为18.3个月，12个月无进展生存率为56%，总生存率为85%。

安全性

不良事件：大多数不良事件为轻度或中度，包括上呼吸道感染、呕吐、腹泻、头痛等。在33例患者中，31例（94%）出现治疗相关不良事件，其中13例（39%）为3级或4级不良事件。然而，没有患者因治疗相关不良事件而中止治疗。

02、恩曲替尼（罗圣全）

恩曲替尼（Entrectinib）也是 TRKA、B、C、ROS1 和 ALK 的有效抑制剂，但具有更好血脑屏障通透性。

2022年7月29日，恩曲替尼在中国首次获批上市

2024年1月1日，恩曲替尼胶囊（罗圣全®）首次进入医保

医保报销适应症：

1，适用于12岁及以上，携带NTRK融合基因且无已知获得性耐药突变的实体瘤患者，特别是那些局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无其他满意治疗方案或既往治疗失败的患者。

2，适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

老挝版恩曲替尼

4、MET激酶抑制剂

一项研究对272例胶质瘤进行RNA测序发现，在继发 GBM 中有一种新的 PTPRZ1-MET 融合（简称ZM融合）转录物，ZM融合与胶质瘤从低级别到高级别的进展有关。

伯瑞替尼（Vebreltinib，代号PLB1001）是一种针对PTPRZ1-MET融合的新型抑制剂，血脑屏障通透性好，已获得在中国的独占许可专利。多项研究均提示伯瑞替尼治疗存在 ZM融合基因的继发 GBM/IDH 突变型 GBM 患者的安全性和有效性。

伯瑞替尼医保适应症：

限：1.具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者；2.既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤(WHO4级)或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。

5、FGFR基因改变药物

FGFR突变或融合主要见于菊形团形成性胶质神经元肿瘤（RGNT），毛细胞型星形细胞瘤，胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）、儿童型弥漫性低级别胶质瘤 MAPK 通路变异型及少数成人GBM 中（FGFR1::TACC3融合）。

已接受标准治疗但疾病仍进展的胶质瘤和胶质神经元肿瘤患者，如一般状态良好，并有可入组临床试验，可考虑进行FGFR基因检测，如果诊断出具有 FGFR突变，应考虑进行靶向治疗。

6、PDGFRA基因改变药物

PDGFRA p.K385L突变可作为黏液样胶质神经元肿瘤这一罕见疾病的诊断标志物。在IDH野生型GBM、H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤、H3 和 IDH 野生型的儿童型弥漫性高级别胶质瘤中发现各种 PDGFRA 基因改变（高水平基因扩增和序列突变）频率明显增加，在IDH突变的星形胶质瘤中频率较低。

欧洲神经肿瘤学协会（EANO）指南建议在已接受标准治疗，一般状态良好且有临床试验可用的患者中进行 PDGFRA 靶点检测及相关治疗。最新一期临床实验中使用 DCC-2618（瑞派替尼 Ripretinib）对有 PDGFRA 基因改变的GBM取得不错效果。

7、抗血管生成药物

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是第一个被NCCN指南推荐用于复发 GBM 的靶向药物，可延长患者 PFS 和改善症状，但未能延长OS。

瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服的多激酶抑制剂，靶点包括 VEGR、PDGFR、FGFR 等基因，2020 年 NCCN 指南推荐用于复发GBM挽救治疗，与洛莫司汀比较，瑞戈非尼延长中位生存期（7.4个月 vs. 5.6个月）。

安罗替尼（Anlotinib）是一个多靶点抗血管生成药物，可全面覆盖胶质瘤中血管生成相关靶点。

阿帕替尼（Apatinib）作为抗血管小分子酪氨酸激酶抑制类药物，对多种肿瘤均可产生治疗效果。

回顾性临床研究中，安罗替尼和阿帕替尼在复发胶质瘤中均显示了一定效果，多项前瞻性临床试验正在进行。

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