罕见靶点，非凡进展：ALK阳性肺癌治疗年终盘点

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罕见靶点，非凡进展：ALK阳性肺癌治疗年终盘点

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%-85%[1]。在NSCLC众多的致癌驱动基因突变（如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK等）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合/重排是仅次于EGFR的第二大常见的驱动基因突变，发生率约4%-6%[2]。

自2013年第一代ALK-TKI克唑替尼在中国上市以来，目前国内已有八种ALK-TKI获批。根据2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）《NSCLC诊疗指南》，ALK-TKI已经成为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案；一线治疗进展后，指南推荐根据患者具体疾病进展情况，选择原ALK-TKI+局部治疗、更换ALK-TKI、含铂双药±贝伐珠单抗或单药化疗[3]。本文汇总了2024年度ALK阳性NSCLC的相关研究进展，以飨读者。

重点摘要

晚期NSCLC治疗

CROWN研究随访5年的最新结果；洛拉替尼治疗进展模式序贯治疗策略分析；洛拉替尼长期治疗的安全性表现

ReAlec研究队列1的主要中期分析结果

ALTA-1L研究中布格替尼一线治疗进展的后续真实世界治疗模式和有效性探索

伊鲁阿克用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者的II期INTELLECT研究延长2年随访的更新结果

围手术期NSCLC治疗

ALINA研究中不同疾病特征下，阿来替尼术后辅助治疗的临床获益；ALINA研究健康相关生活质量（HRQoL）的探索性分析结果

LORIN研究（评估了洛拉替尼局晚期ALK阳性NSCLC患者围手术期（含术前诱导和术后巩固）的治疗潜力）中期分析结果

ALK-TKI在晚期NSCLC的治疗进展

1. 洛拉替尼

洛拉替尼是第三代ALK-TKI，采用了小分子大环酰胺结构，与一、二代ALK-TKI的长链结构存在明显差异，分子量仅为406，这一特性赋予了洛拉替尼卓越的中枢神经系统穿透能力。此外，洛拉替尼的大环紧凑结构使其与ALK激酶的结合位点更为深入和稳固，进而具有更强的抗肿瘤活性以及更广的抗耐药谱。既往根据III期CROWN研究的突破性成果，洛拉替尼已经获批用于ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布了CROWN研究随访5年的最新结果[4]。洛拉替尼组经过中位60.2个月的随访，中位无进展生存期（PFS）仍未达到，相比克唑替尼组降低了疾病进展或死亡风险81%（HR=0.19）。同时，洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的5年PFS率高达60%，而对照组仅为8%。在基线脑转移患者中，洛拉替尼组的客观缓解率（ORR）高达92%，颅内完全缓解（CR）率高达58%；在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率高达96%，HR低至0.05[5]。

老挝卢修斯洛拉替尼/劳拉替尼

2024年世界肺癌大会（WCLC）中，CROWN研究报告了洛拉替尼治疗进展模式序贯治疗策略分析[5]，中位随访61.4个月后，洛拉替尼一线治疗的中位第二次无进展生存期（PFS2）仍未达到，5年PFS2率达到67%。而克唑替尼组分别为37.9%和37%。洛拉替尼治疗进展的患者（n=38）中，23例继续接受ALK-TKI治疗，13例接受化疗±抗血管治疗。首次序贯ALK-TKI治疗的中位治疗持续时间（DoR）为12.5个月。

2024 WCLC大会中还公布了CROWN研究五年随访安全性数据，从高脂血症、中枢神经系统（CNS）AE以及体重增加三个方面分析了洛拉替尼长期治疗的安全性表现[6]。高脂血症是洛拉替尼治疗期间最常见的AE，多在治疗启动后两周左右会出现，通常无症状，仅实验室检查异常，且大多数为1-2级。多数高脂血症事件通过服用降脂药得到了有效控制和管理，仅9%在服用降脂药的同时需要额外的干预措施。CNS AE多在洛拉替尼治疗启动后约3.8个月时出现，86%为1-2级。3级以上CNS AEs发生事件相对较晚，多在治疗约7.4个月左右发生，且持续时间短，仅约0.7个月。并且，随着洛拉替尼治疗时间的延长，CNS AE发生率并未增加。体重增加一般发生在治疗3.7个月左右，44%的患者在洛拉替尼治疗期间出现体重增加，其中约半数（48%）为1-2级，且未观察到4级严重不良事件。大多数体重增加无需任何医疗干预，且无患者因体重增加停用洛拉替尼治疗。35%的体重增加在没有任何医疗干预的情况下自行完全恢复。 

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了CROWN研究5年随访的亚洲人群数据[7]。共纳入120例亚洲患者，其中洛拉替尼组59例，克唑替尼组61例。截止2023年10月，洛拉替尼组中位随访时间为62.4个月，中位PFS尚未达到，相比洛拉替尼组降低疾病进展或死亡风险78%（HR=0.22）。洛拉替尼组5年PFS率高达63%。在基线脑转移患者中，洛拉替尼组的颅内CR率达到了69.2%，远优于克唑替尼组（6.3%）；中位颅内进展时间（IC-TTP）为未达到，而克唑替尼组为14.6个月；5年颅内无进展率达到98%，远高于克唑替尼组16%。这些结果表明，洛拉替尼在亚洲亚组患者的疗效与意向治疗（ITT）人群高度一致。

2024年国际药物经济学与结果研究学会欧洲年会（ISPOR EU）中公布的一项网络荟萃分析比较了不同ALK-TKI用于ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性[8]。结果显示，在PFS方面，洛拉替尼对比阿来替尼（300mg 0.56；600mg 0.49）布格替尼（0.44）、克唑替尼（0.19）、恩沙替尼（0.42）、依奉阿克（0.45）和伊鲁阿克（0.48）均更具有优势。还有一项研究通过不同模型预测了CROWN研究中洛拉替尼一线PFS的最终结果[9]。其中，混合治愈模型采用了指数分布、对数正态分布和威布尔分布分别进行模拟，结合美国人群数据的分析结果为中位PFS 8.1年，30年PFS率12.8%，结合中国人群的分析结果为中位PFS 10.1年，30年PFS率15.0%，被认为提供了相比标准模型更准确的预测结果。

2024年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的一项英国单中心回顾性研究分析了洛拉替尼相关体重增加和血脂异常情况[10]。该研究结果于12月全文发表于《Lung Cancer》[11]。共43例患者接受评估，77%为ALK阳性，23%为ROS1阳性。洛拉替尼的中位治疗时间为14.5个月。81%的患者在洛拉替尼治疗后体重增加，中位增加数量为4.5kg，较基线增加6.5%。其中，37%为＜1级，23%为1级，12%为2级，49%为≥3级。在基线记录血脂水平的患者中，91%总胆固醇（TC）升高，68%甘油三酯升高。基线TC正常的患者中，7%出现≥3级TC升高。基线甘油三酯正常的患者没有发生≥3级甘油三酯升高。TC升高的中位发生时间为21天。86%的患者需要降脂治疗。

2. 阿来替尼

既往全球III期ALEX研究、日本III期J-ALEX研究和基于亚洲人群的ALESIA研究均证实了阿来替尼一线治疗相比克唑替尼的显著优势。一项真实世界、观察性、多中心、队列研究ReAlec旨在评估阿来替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的真实世界临床管理和结果。2024 ELCC大会中公布了其队列1的主要中期分析结果[12]。共入组745例患者，A 组共256例，在入组后开始阿来替尼治疗；B组共489例，在入组前接受阿来替尼治疗。截至2023年5月10日，两组的中位治疗持续时间分别为8.3个月和13.8个月，阿来替尼停药率分别为21.9%和15.3%，分别有73.2%和86.7%因疾病进展而停药。A组有43例（16.8%），B组有65例（13.3%）开始后线治疗。其中最常见的序贯治疗是洛拉替尼（A组：72.2%；B组：78.6%）。

老挝卢修斯阿来替尼（Alectinib）

3. 布格替尼

III期ALTA-1L研究证实，与克唑替尼相比，布格替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者显示出强大的整体疗效和颅内疗效。2024 ELCC大会中公布了ALTA-1L研究中布格替尼一线治疗进展的后续真实世界治疗模式和有效性探索[13]。截至2023年10月18日，共入组48例患者，中位随访时间为12.4个月。40例接受了后续全身抗癌治疗。其中，30例接受ALK TKIs作为2线首要治疗选择：16例接受洛拉替尼治疗，8例接受阿来替尼治疗，6例接受克唑替尼治疗。2线ALK-TKI的中位rwPFS为16.1个月，洛拉替尼组为25.6个月。2线ALK-TKI的中位rwPFS2为51.6个月，洛拉替尼组为74.7个月。2线ALK-TKI和洛拉替尼治疗的中位OS均为74.7个月。

老挝卢修斯布格替尼

4. 伊鲁阿克

伊鲁阿克是新型ATP竞争性ALK/ROS1抑制剂，可以靶向抑制ALK/ROS1蛋白的磷酸化过程，进而阻止下游信号通路的激活。III期INSPIRE研究证实了伊鲁阿克一线治疗较克唑替尼的显著疗效和安全性。多中心、单臂II期INNOVATION研究旨在评估伊鲁阿克联合放化疗治疗ALK/ROS1阳性晚期NSCLC的安全性和疗效。该研究分为2个阶段，2024 ELCC大会和美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）公布了PART 1阶段结果[14,15]。中位随访17.7个月时，根治性放化疗后伊鲁阿克巩固治疗的ORR达86%，12个月PFS率达100%；且均未发生≥3级肺炎。

2024 WCLC大会中则报道了伊鲁阿克用于克唑替尼耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者的II期INTELLECT研究延长2年随访的更新结果[16]。共纳入146例患者，截至2023年12月29日，中位随访时间为42.41个月。研究者评估的中位缓解持续时间（DoR）、PFS、疾病进展时间（TTP）和OS‌分别为14.06个月、14.55个月、14.55个月和41.8个月。96例患者（65.8%）在停止伊鲁阿克治疗后至少接受过一次抗肿瘤治疗。最常见的后续抗肿瘤治疗是ALK TKI（73例，占50.0%），其中以阿来替尼治疗最多（50例，占34.2%）。

5. 新药NVL-655

NVL-655是一种新型的脑渗透性、选择性ALK-TKI。I/II期ALKOVE-1研究评估了NVL-655在既往接受过多线治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的抗肿瘤活性和安全性。2024 ESMO大会中公布了ALKOVE-1研究的最新数据[17]。截至2024年6月15日，剂量递增阶段纳入了133例ALK融合阳性实体瘤患者，接受NVL-655（15mg-200mg，qd）治疗。所有剂量组有103例患者可评估疗效。ORR为38%，中位DoR为14.4个月。其中既往洛拉替尼耐药的患者ORR为35%，DOR为9.2个月[任意ALK突变（n=49），ORR为47%；复合突变（n=28），ORR为54%]。既往未使用过洛拉替尼的患者ORR为53%。2期推荐剂量（RP2D）组有39例患者可评估疗效，ORR为38%，DoR尚未达到，100%的患者缓解时间超过半年。其中洛拉替尼耐药的患者ORR为35%[任意ALK突变（n=16），ORR为50%；复合突变（n=11），ORR为64%]。安全性方面，NVL-655耐受性良好，TRAE较轻，在200mg每天一次时仍未达到最大耐受剂量（MTD）。

6. 新药Deulorlatinib

Deulorlatinib是洛拉替尼的氘代衍生物，其I期研究结果在2024 WCLC大会中亮相，并于11月15日全文发表于国际权威期刊《胸部肿瘤学杂志》[18,19]。该研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，入组患者包括TKI经治和初治人群。共纳入198例患者，截至2024年2月21日，克唑替尼治疗进展组（EXP-A1）的中位治疗持续时间为19.2个月，至少接受一种第二代ALK抑制剂进展组（EXP-A2）为6.9个月，TKI初治组为18.1个月。长期治疗过程中未检测到新的安全性信号。在A1队列中，确认ORR为71.4%，中位DoR和PFS均为未达到。在A2队列中，确认ORR为39.2%，中位DoR为18.0个月，中位PFS为9.0个月。在C队列中，确认ORR为87.9%，中位DoR和PFS均为未达到。

7. 新药APG-2449

APG-2449是一种靶向粘着斑激酶（FAK）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1的强效、多靶点小分子TKI。2024 ASCO大会中公布了APG-2449用于对第二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者的最新研究成果[20]。确定RP2D为1200mg后，NSCLC患者被纳入两个剂量扩展队列。队列1包括对二代ALK-TKI耐药的患者。队列2为ALK-TKI或ROS1-TKI初治患者。截至2023年12月9日，共纳入144例患者。APG-2449 1200mg用于ALK阳性TKI初治患者时，ROS1-TKI初治患者的ORR和疾病控制率（DCR）分别为68.2%和90.1%；用于治疗二代ALK-TKI耐药并且没有出现可靶向治疗旁路基因突变的患者（22例），ORR达到45.5%（10例患者达到PR），中位PFS为11.86个月。在基线伴有脑转移的的患者中，患者颅内ORR高达75%，不仅进一步验证了APG-2449在二代ALK-TKI耐药患者中卓越的抗肿瘤活性，亦初步展现出了APG-2449强大的颅内疗效。

ALK-TKI在围手术期NSCLC的治疗进展

III期ALINA研究证实，阿来替尼相较于辅助化疗显著改善ALK阳性NSCLC患者的无病生存期（DFS，HR=0.24）[21]。基于此突破性成果，阿来替尼获批用于IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的术后辅助治疗。ALK-TKI的应用探索逐渐从肺癌晚期前移至早期阶段，且围术期靶向治疗研究持续深入。

1. 阿来替尼

2024年美国胸外科学会（AATS）公布了ALINA研究中不同疾病特征下，阿来替尼术后辅助治疗的临床获益[22]。结果显示，无论患者接受何种方案进行手术治疗，阿来替尼组患者生存获益均显著优于化疗组患者。将疾病分期对应到UICC/AJCC第8版标准，观察到II期患者及IIIA期患者的DFS获益，HR值分别为0.28和0.22。且在不同淋巴结分期（N0-2）的患者中，同样观察到一致的DFS获益，HR值分别为0.19、0.34和0.21。其中，对于N2这类高复发风险的患者，使用阿来替尼辅助治疗的3年DFS率可以达到92.6% ，相比化疗组仅有47.5%，提高了45.1%。其他亚组（包括肿瘤大小、肿瘤评估方式和术后用药的间隔时长）均能一致观察到阿来替尼辅助治疗带来的DFS获益。

2024 ASCO大会公布了ALINA研究健康相关生活质量（HRQoL）的探索性分析结果[23]。结果显示，两组患者基线时SF-36v2、心理健康汇总评分（MCS）和生理健康汇总评分（PCS）均相似，至第12周时，阿来替尼组在MCS评分方面表现出具有临床意义的改善。长期HRQoL结局方面，阿来替尼组自基线开始即展现出对HRQoL的早期改善，且在之后长达2年的治疗期间，生理和心理HRQoL均保持稳定改善，达到和一般人群相似的水平。而化疗组在治疗的前12周SF-36v2评分未发生任何改善，甚至出现一定程度的下降，在治疗结束后患者的HRQoL才出现改善，并逐渐恢复至一般人群水平。

2024 ESMO年会公布了ALINA研究的生物标志物分析结果[24]。ITT组（n=257）和可评估生物标志物人群（BEP）组（n=193）的基线特征及DFS相似。截至2023年6月，BEP组中观察到13例（阿来替尼）和41例（化疗）DFS事件。总体上，BEP组中81%的患者具有EML4-ALK融合（最常见：无论EML4是否突变），阿来替尼都显示出与化疗可比的DFS益处。CDKN2A、CDKN2B、TP53和MTAP是最常见的突变基因；同时发生在单个肿瘤中。在ALINA研究的早期NSCLC患者中，TP53突变的发生率（24%）低于ALEX研究（NCT02075840）的转移性NSCLC患者（41%）。在阿来替尼组中，TP53野生型患者与突变型患者相比，DFS有改善的趋势；这一趋势在化疗组中未见。在复发分析中未发现ALK靶向耐药机制。

一项开放标签、单臂、多中心II期研究（ALNEO-GOIRC-01-2020）旨在评估阿来替尼围手术期治疗可切除、局部晚期、III期ALK阳性NSCLC患者的抗肿瘤活性和安全性。2024 WCLC大会公布了该研究的中期分析结果[25]。纳入了可切除、局部晚期、III期、既往未接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者。新辅助治疗阶段接受2个周期（8周）、600mg/bid阿来替尼治疗，随后评估患者是否可以进行手术，术后接受24周期（96周）、600mg/bid阿来替尼辅助治疗。从2021年5月至今，在20家意大利肿瘤中心入组了25例患者，全部完成新辅助治疗，其中21例接受手术治疗，20例接受术后辅助治疗。本次中期分析共纳入18例患者，7例达到主要病理缓解（MPR，39%），3例达到完全病理缓解（pCR，17%）。中位随访10.8个月（IQR，5.6-22.5个月）后，中位EFS、DFS和OS均未达到。安全性方面，阿来替尼新辅助治疗耐受性良好，14例（56%）患者报道1-2级治疗相关AE（TRAE），未观察到三级以上TRAE。

2. 洛拉替尼

前瞻性、II期、单臂LORIN研究则评估了洛拉替尼局晚期ALK阳性NSCLC患者围手术期（含术前诱导和术后巩固）的治疗潜力。2024 WCLC大会公布了其中期分析结果[26]。纳入III期、潜在可切除和不可切除ALK阳性NSCLC患者。诱导阶段接受3个周期（84天）洛拉替尼治疗，随后由多学科诊疗（MDT）评估后续局部治疗方案（放疗或手术）。如患者达到MPR/pCR，且无N3肿瘤残留，同时手术后1个月微小病灶残留（MRD）为阴性则免于巩固治疗，仅需随访，反之需要接受最长2年的洛拉替尼巩固治疗。研究的主要终点是pCR、PFS，如果至少3例患者达到pCR，则启动试验的第二阶段。研究中还进行了纵向的MRD检测和NGS分析，以评估患者的治疗反应。

本次中期分析共纳入13例患者。截至2024年7月15日，中位随访时间为344天。洛拉替尼诱导治疗后，76.9%的患者获得影像学缓解，且无患者出现疾病进展。11例患者接受了手术切除，MPR/pCR率为76.9%，pCR率为23.1%。9.1%的患者由微创转为开放手术，72.7%淋巴结降期，54.5%淋巴结降期至N0。在初始不可切除的III期患者中，71.4%的患者成功进行转化手术。这表明洛拉替尼诱导治疗在为ALK阳性NSCLC局晚期患者争取或优化根治性手术机会方面发挥了重要作用。

结语

针对ALK阳性NSCLC的靶向治疗，2024年度是充满突破与进展的一年。ALK-TKI不仅助力ALK阳性晚期NSCLC患者实现了长期生存的目标，还为局晚期NSCLC患者争取到了更多的根治性手术机会，助力患者走向“临床治愈”。这一年，ALK阳性NSCLC的治疗策略不断优化，从晚期到早期，从单一治疗到综合管理，期待ALK-TKI为更多ALK阳性NSCLC患者带来生存新希望。

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