抗癌双子星：达拉非尼与曲美替尼的深度解析！多少钱一盒、治疗黑色素瘤疗效好吗、主要功效医保报销、说明书用法用量、副作用老挝版多少钱

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在癌症治疗的漫长征程中，每一次新疗法的出现都如同在黑暗中点亮一盏明灯，为患者带来新的希望。近年来，靶向治疗作为一种精准打击癌症的创新疗法，正逐渐成为癌症治疗领域的中流砥柱，彻底改变了传统治疗的格局。

与传统化疗的 “地毯式轰炸” 不同，靶向治疗就像是一把把精准的 “手术刀”，能够特异性地识别并作用于癌细胞的特定靶点，实现对癌细胞的精准打击，同时最大程度地减少对正常细胞的损害，从而在提高治疗效果的同时，显著降低了患者的痛苦和副作用。这一革命性的治疗理念，不仅为癌症患者带来了更为有效的治疗手段，也极大地改善了他们的生活质量，成为现代癌症治疗领域的重要发展方向。

在众多靶向治疗药物中，达拉非尼（Dabrafenib）与曲美替尼（Trametinib）的联合治疗方案脱颖而出，犹如一对默契十足的 “黄金搭档”，在癌症治疗的舞台上大放异彩，尤其是在黑色素瘤的治疗中，展现出了卓越的疗效和令人瞩目的优势。

达拉非尼是一种口服的、小分子、选择性 BRAF 激酶抑制剂。它就像一把精准的 “分子钥匙”，能够与癌细胞中突变的 BRAF 激酶紧密结合，从而阻断其活性，如同切断了癌细胞生长信号的传输线路，有效遏制了肿瘤细胞的疯狂增殖。而曲美替尼则是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶 MEK1/2 可逆性抑制剂，它主要通过抑制 MEK 蛋白的作用，影响 MAPK 通路，就像在癌细胞的 “生产线” 上设置了重重障碍，进而抑制肿瘤细胞的增殖。这两种药物的作用机制相互补充，犹如对癌细胞形成了两面夹击之势，共同抑制肿瘤细胞的生长和扩散，为癌症患者带来了更为全面和有效的治疗方案。

老挝卢修斯达拉非尼

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一、达拉非尼联合曲美替尼的基本信息

（一）药物的作用机制

在正常细胞的生命活动中，细胞内存在着一系列复杂而精密的信号传导通路，它们如同一条条繁忙的信息高速公路，确保细胞能够准确地接收和传递各种指令，从而维持细胞的正常生长、分化和功能。而在这众多的信号通路中，RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路扮演着至关重要的角色，它在细胞的增殖、分化、存活以及代谢等多个关键过程中发挥着核心调控作用。

在 MAPK 信号通路中，BRAF 蛋白和 MEK 蛋白是其中的两个关键节点，它们依次传递信号，共同调节细胞的生长和分裂。当细胞接收到来自外部的生长刺激信号时，RAS 蛋白首先被激活，进而激活 BRAF 蛋白。活化的 BRAF 蛋白能够进一步磷酸化并激活 MEK 蛋白，而激活的 MEK 蛋白又会磷酸化下游的 ERK 蛋白，最终导致细胞的增殖和生长。

然而，当 BRAF 基因发生突变时，这一原本有序的信号传导通路就会被打乱。最常见的 BRAF 突变类型是 V600 突变，这种突变会导致 BRAF 蛋白持续处于激活状态，就像一个失控的开关，不断地向细胞发送生长信号，使得肿瘤细胞能够不受控制地疯狂增殖和生长，从而引发癌症的发生和发展 。

达拉非尼作为一种高度选择性的 BRAF 激酶抑制剂，能够精准地识别并结合突变的 BRAF 激酶，如同给失控的开关加上了一把锁，使其无法正常发挥作用，从而阻断了 MAPK 信号通路的上游传导，有效抑制了肿瘤细胞的增殖和存活。而曲美替尼则作用于 MAPK 信号通路的下游，它能够特异性地抑制 MEK 蛋白的活性，就像在信息高速公路上设置了路障，阻止了信号的进一步传递，与达拉非尼形成了上下游的双重阻断效应。

通过这种联合作用，达拉非尼和曲美替尼能够更全面、更有效地阻断肿瘤细胞的生长信号，使癌细胞失去了持续增殖和扩散的能力，从而达到治疗癌症的目的。这种协同作用不仅显著增强了治疗效果，还提高了肿瘤细胞的凋亡率，为癌症患者带来了更为显著的临床获益。

（二）主要功效和作用

1.黑色素瘤治疗：黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，具有极强的侵袭性和转移性，预后往往较差。在黑色素瘤患者中，大约有 40% - 60% 的患者存在 BRAF 基因突变，其中 BRAF V600 突变是最为常见的类型。这种突变会导致肿瘤细胞过度增殖，使得黑色素瘤的治疗变得异常棘手。

达拉非尼联合曲美替尼的出现，为 BRAF V600 突变的黑色素瘤患者带来了新的希望。多项大规模的临床试验，如 COMBI-AD 试验、COMBI-v 试验和 BRF113928 试验等，都对这一联合治疗方案的疗效进行了深入研究和验证。

在 COMBI-AD 试验中，研究人员招募了 870 名经手术切除的 BRAF V600E 或 V600K 突变的 III 期黑色素瘤患者，将他们随机分为两组，一组接受达拉非尼（150mg，每日两次）联合曲美替尼（2mg，每日一次）治疗 12 个月，另一组则接受安慰剂治疗。经过长达 8.33 年的中位随访时间后，令人振奋的结果出现了：联合治疗组的无复发生存期（RFS）显著优于安慰剂组，复发或死亡的风险降低了 48%（HR = 0.52；95% CI：0.43 - 0.63）。这意味着接受联合治疗的患者在术后能够更长时间地保持无病生存状态，大大降低了肿瘤复发的风险。

在总生存期（OS）方面，虽然联合治疗组的优势在统计学上没有达到显著差异，但死亡风险仍然降低了 20%（HR = 0.80；95% CI：0.62 - 1.01；P = 0.06）。这一结果表明，达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案能够在一定程度上延长患者的生存时间，为患者争取更多的生存机会。

在远处转移无病生存期（DMFS）上，联合治疗组同样表现出色，远处转移或死亡的风险降低了 44%（HR = 0.56；95% CI：0.44 - 0.71）。这充分说明该联合治疗方案能够有效地抑制肿瘤细胞的远处转移，降低患者因肿瘤转移而导致的死亡风险。

COMBI-v 试验则对比了达拉非尼联合曲美替尼与维莫非尼单药治疗 BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的疗效。结果显示，联合治疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著优于维莫非尼单药治疗组。联合治疗组的中位 PFS 达到了 11.4 个月，而维莫非尼单药治疗组仅为 7.3 个月；联合治疗组的中位 OS 为 25.1 个月，显著高于维莫非尼单药治疗组的 18.7 个月。这些数据进一步证明了达拉非尼联合曲美替尼在治疗晚期黑色素瘤方面的显著优势。

BRF113928 试验同样证实了达拉非尼联合曲美替尼在 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤患者中的疗效。该试验结果显示，联合治疗组的客观缓解率（ORR）高达 67%，疾病控制率（DCR）达到了 82%，中位缓解持续时间（DoR）为 10.4 个月。这些数据表明，达拉非尼联合曲美替尼能够使大部分患者的肿瘤得到有效控制和缓解，且缓解持续时间较长，为患者带来了实实在在的临床获益。

2.其他癌症治疗：除了在黑色素瘤治疗中展现出卓越的疗效外，达拉非尼联合曲美替尼在其他癌症的治疗中也逐渐崭露头角，为更多癌症患者带来了新的治疗选择和希望。

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，大约有 3% - 5% 的患者存在 BRAF 基因突变。对于这部分 BRAF V600 突变的 NSCLC 患者，达拉非尼联合曲美替尼同样展现出了显著的疗效。在一项名为 BRF113928 的 II 期临床试验中，研究人员对达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 患者的疗效进行了评估。结果令人惊喜，联合治疗组的客观缓解率（ORR）高达 64%，疾病控制率（DCR）达到了 78%，中位无进展生存期（PFS）为 9.7 个月，中位总生存期（OS）更是达到了 19.6 个月。这一研究结果表明，达拉非尼联合曲美替尼能够显著提高 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者的治疗效果，延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。

儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童最常见的原发性脑肿瘤之一，虽然其恶性程度相对较低，但传统的治疗方法往往存在一定的局限性，且可能对儿童的生长发育产生不良影响。2023 年 3 月 16 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗 1 岁及以上患有 BRAF V600E 突变的低级别神经胶质瘤，这一批准为儿童低级别胶质瘤患者带来了新的曙光。在一项发表于《新英格兰医学杂志》的 II 期临床试验中，研究人员将达拉非尼联合曲美替尼与标准化疗进行了对比，结果显示，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者客观缓解率（ORR）高达 47%，而接受化疗的患者仅为 11%。此外，联合治疗组的无进展生存期（PFS）也显著优于化疗组，且安全性更好。这充分表明，达拉非尼联合曲美替尼为携带 BRAF V600 突变的儿童低级别胶质瘤患者提供了一种更有效、更安全的治疗选择。

在胆管癌的治疗中，虽然 BRAF 突变的发生率相对较低，但对于这部分患者来说，治疗选择非常有限。然而，达拉非尼联合曲美替尼为 BRAF V600E 突变的胆管癌患者带来了新的希望。在 ROAR 篮子试验中，研究人员对达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的胆管癌患者的疗效进行了探索。结果显示，该联合治疗方案具有一定的抗肿瘤活性，为胆管癌患者的治疗提供了新的思路和选择。虽然目前的研究数据还相对有限，但这一初步结果已经为胆管癌的治疗带来了新的方向和期待，未来还需要更多的研究来进一步验证和优化这一治疗方案。

二、达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤的疗效

（一）临床试验数据解读

1.COMBI-AD 试验：COMBI-AD 试验是一项具有里程碑意义的国际多中心、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，该试验旨在评估达拉非尼联合曲美替尼在 BRAF V600E 或 V600K 突变的 III 期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗效果。

在这项试验中，来自 25 个国家 169 家研究中心的 870 名患者被随机分为两组，一组接受达拉非尼（150mg，每日两次）联合曲美替尼（2mg，每日一次）治疗 12 个月，另一组则接受安慰剂治疗。经过长达 8.33 年的中位随访时间，研究结果令人振奋。

联合治疗组在无复发生存期（RFS）方面表现出了显著的优势。联合治疗组的中位 RFS 尚未达到，而安慰剂组仅为 16.6 个月，联合治疗组复发或死亡的风险降低了 48%（HR = 0.52；95% CI：0.43 - 0.63）。这意味着接受联合治疗的患者在术后能够更长时间地保持无病生存状态，大大降低了肿瘤复发的风险。

在无远处转移生存期（DMFS）上，联合治疗组同样表现出色。联合治疗组的中位 DMFS 也尚未达到，而安慰剂组为 36.9 个月，联合治疗组远处转移或死亡的风险降低了 44%（HR = 0.56；95% CI：0.44 - 0.71）。这表明该联合治疗方案能够有效地抑制肿瘤细胞的远处转移，降低患者因肿瘤转移而导致的死亡风险。

虽然在总生存期（OS）方面，联合治疗组的优势在统计学上没有达到显著差异，但死亡风险仍然降低了 20%（HR = 0.80；95% CI：0.62 - 1.01；P = 0.06）。这一结果表明，达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案能够在一定程度上延长患者的生存时间，为患者争取更多的生存机会。

此外，根据美国癌症联合委员会（AJCC）第 7 版分期标准，对不同分期的患者进行亚组分析发现，在 IIIA、IIIB 和 IIIC 期的患者中，联合治疗组的 RFS 和 DMFS 均显著优于安慰剂组，这进一步证实了联合治疗方案在不同分期的 BRAF V600 突变的 III 期黑色素瘤患者中均具有良好的疗效。

2.其他相关试验：除了 COMBI-AD 试验外，还有许多其他临床试验也对达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤的疗效进行了研究和验证，这些试验从不同角度和层面进一步证实了该联合治疗方案的有效性和优势。

在 REDUCTOR 研究中，研究人员评估了达拉非尼联合曲美替尼作为新辅助治疗在不可切除的局部晚期黑色素瘤患者中的疗效。该研究是一项前瞻性、单臂、开放标签的 II 期试验，共纳入了 21 例不可切除的 BRAF 突变局部晚期 IIIC 期或伴有寡转移的 IV 期黑色素瘤患者。患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗 8 周后，通过 PET-CT 和物理检查评估肿瘤是否足够缩小以便进行切除。

研究结果显示，在 21 例患者中，有 18 例（86%）患者进行了切除，其中 17 例为 R0 切除（即根治性切除，显微镜下检查切缘无肿瘤残留）。中位随访 50 个月（四分位区间 37.7 - 57.1 个月），接受手术的患者中位无复发生存期（RFS）为 9.9 个月（95% CI，7.52 - 未达到）。这一结果表明，新辅助使用达拉非尼联合曲美替尼作为一种有效的细胞减灭治疗，能够使大部分既往不可切除的局部晚期黑色素瘤患者进行根治性切除，为这些患者提供了手术治愈的机会，对改善患者的治疗结局具有重要意义。

在另一项名为 COMBI-v 的 III 期临床试验中，研究人员对比了达拉非尼联合曲美替尼与维莫非尼单药治疗 BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者的疗效。该试验共纳入了 704 例患者，结果显示，联合治疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著优于维莫非尼单药治疗组。联合治疗组的中位 PFS 达到了 11.4 个月，而维莫非尼单药治疗组仅为 7.3 个月；联合治疗组的中位 OS 为 25.1 个月，显著高于维莫非尼单药治疗组的 18.7 个月。此外，联合治疗组的客观缓解率（ORR）也更高，达到了 67%，而维莫非尼单药治疗组为 51%。这些数据进一步证明了达拉非尼联合曲美替尼在治疗晚期黑色素瘤方面的显著优势，为晚期黑色素瘤患者的治疗提供了更优的选择。

（二）真实世界案例分享

临床试验数据为我们提供了科学严谨的证据，而真实世界中的案例则更加生动地展现了达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤的实际效果，让我们能够更直观地了解这种联合治疗方案给患者带来的希望和改变。

案例一：患者张先生，56 岁，因皮肤黑痣逐渐增大并伴有瘙痒、破溃等症状，前往医院就诊。经过详细的检查和病理活检，确诊为 BRAF V600E 突变的 III 期黑色素瘤。由于肿瘤位置较为特殊，手术切除后存在较高的复发风险，医生建议他接受达拉非尼联合曲美替尼的辅助治疗。

张先生开始了为期 12 个月的联合治疗，在治疗过程中，他严格按照医嘱服药，并定期进行复查。起初，他出现了一些轻微的不良反应，如皮肤干燥、发热等，但在医生的指导下，通过调整生活方式和适当的药物治疗，这些不良反应逐渐得到了缓解。

随着治疗的进行，张先生的身体状况逐渐好转，肿瘤标志物水平也逐渐下降。在完成 12 个月的治疗后，经过多次复查，均未发现肿瘤复发的迹象。如今，张先生已经停药 2 年多，身体依然保持健康，他重新回到了正常的生活和工作中，与家人共享天伦之乐。

案例二：李女士，48 岁，被诊断为 BRAF V600K 突变的转移性黑色素瘤。她在确诊时，肿瘤已经发生了多处转移，病情十分严重。医生为她制定了达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案。

在接受治疗的初期，李女士的病情并没有明显改善，她感到非常沮丧和绝望。然而，医生鼓励她坚持下去，并密切关注她的病情变化。随着治疗的持续进行，奇迹发生了。李女士的肿瘤开始逐渐缩小，转移灶也得到了有效控制。她的身体状况越来越好，生活质量也得到了显著提高。

经过一段时间的治疗后，李女士的肿瘤得到了部分缓解，她的精神状态也焕然一新。她积极配合医生的治疗，按时服药，定期复查。在后续的随访中，李女士的病情一直保持稳定，她对未来充满了信心。

这些真实世界的案例充分展示了达拉非尼联合曲美替尼在治疗黑色素瘤方面的显著疗效。它们不仅为医生的临床治疗提供了宝贵的经验，也为广大黑色素瘤患者带来了希望和鼓舞。当然，每个患者的病情和身体状况都有所不同，治疗效果也会存在一定的差异。但这些案例无疑证明了，对于 BRAF V600 突变的黑色素瘤患者来说，达拉非尼联合曲美替尼是一种非常有效的治疗选择，能够显著改善患者的生存状况，提高患者的生活质量 。

三、达拉非尼联合曲美替尼的用法用量

（一）标准用法用量

达拉非尼和曲美替尼均为口服药物，在使用时，需严格遵循医生的指导和药品说明书的要求，以确保药物能够发挥最佳疗效，同时最大程度地减少不良反应的发生。

对于黑色素瘤的治疗，达拉非尼的推荐剂量为每次 150mg，每日两次，口服给药。曲美替尼的推荐剂量为每次 2mg，每日一次，口服给药。这两种药物通常需要联合使用，以达到更好的治疗效果。为了确保药物的充分吸收，建议在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服用达拉非尼和曲美替尼，且两种药物的服用时间应尽量保持一致，以维持体内药物浓度的稳定。同时，在服用达拉非尼时，应将药物整粒吞服，切勿咀嚼或压碎，以免影响药物的疗效和安全性。

在治疗非小细胞肺癌时，达拉非尼和曲美替尼的联合使用方案与治疗黑色素瘤时类似。达拉非尼的推荐剂量同样为每次 150mg，每日两次；曲美替尼的推荐剂量为每次 2mg，每日一次。同样需要注意的是，在用药前需确认患者存在 BRAF V600E 突变，且药物应在空腹状态下服用，以提高药物的生物利用度。

（二）特殊人群的调整

1.肝肾功能不全患者：肝肾功能在药物的代谢和排泄过程中起着至关重要的作用。对于肝肾功能不全的患者，由于其肝脏和肾脏的正常功能受到损害，药物在体内的代谢和排泄速度会发生改变，从而导致药物在体内的蓄积，增加不良反应的发生风险。因此，对于这类患者，医生通常需要根据患者的具体肝肾功能情况，对达拉非尼和曲美替尼的剂量进行适当调整。

对于轻度肝功能损害（Child-Pugh A 级）的患者，一般不需要调整达拉非尼和曲美替尼的剂量，但在治疗过程中，仍需密切监测肝功能的变化，以及药物的疗效和不良反应。而对于中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）的患者，达拉非尼的剂量通常需要调整为每次 75mg，每日两次；曲美替尼的剂量则调整为每次 1mg，每日一次。对于重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）的患者，由于药物在体内的代谢和清除受到严重影响，目前尚无足够的研究数据来确定合适的剂量，因此，在这种情况下，应谨慎使用达拉非尼和曲美替尼，或考虑选择其他治疗方案。

在肾功能方面，对于轻度肾功能损害（肌酐清除率 CLcr 60 - 89 mL/min）的患者，一般无需调整剂量。对于中度肾功能损害（CLcr 30 - 59 mL/min）的患者，达拉非尼的剂量调整为每次 75mg，每日两次；曲美替尼的剂量调整为每次 1mg，每日一次。而对于重度肾功能损害（CLcr < 30 mL/min）或终末期肾病（ESRD）患者，由于药物排泄显著减少，同样缺乏足够数据指导用药，需谨慎权衡利弊后决定是否用药及调整剂量。

2.老年人、儿童用药：随着年龄的增长，老年人的身体机能会逐渐衰退，包括肝肾功能、心血管功能等，这些生理变化会影响药物在体内的代谢和分布，增加药物不良反应的发生风险。因此，在给老年人使用达拉非尼和曲美替尼时，医生需要更加谨慎地评估患者的身体状况和药物耐受性，密切监测药物的疗效和不良反应。虽然目前并没有专门针对老年人的大规模临床试验来确定特定的剂量调整方案，但在实际临床应用中，医生可能会根据老年人的具体情况，如肝肾功能、合并疾病以及正在使用的其他药物等，对剂量进行适当的调整，以确保治疗的安全性和有效性。

对于儿童患者，由于其身体仍处于生长发育阶段，药物在体内的代谢和反应与成人存在差异，因此，儿童用药需要更加谨慎。目前，达拉非尼和曲美替尼在儿童患者中的使用经验相对有限，相关的研究数据也相对较少。在使用这两种药物治疗儿童低级别胶质瘤时，虽然美国食品药品监督管理局（FDA）已批准用于 1 岁及以上患有 BRAF V600E 突变的低级别神经胶质瘤儿童患者，但具体的剂量和用法需要根据儿童的年龄、体重、体表面积等因素进行个体化调整，并且需要在专业医生的密切监测和指导下使用。在治疗过程中，医生会密切关注儿童患者的生长发育情况、药物不良反应以及治疗效果，及时调整治疗方案，以保障儿童患者的健康和安全。

四、达拉非尼联合曲美替尼的副作用

（一）常见副作用及应对措施

1.发热、畏寒：发热是达拉非尼联合曲美替尼治疗中较为常见的副作用之一，约 33% 的患者会出现这一症状 。发热程度可能因人而异，轻者可能仅表现为轻微的体温升高，重者则可能出现高热，甚至伴有畏寒、寒战等症状。发热的原因主要与药物对身体免疫系统的刺激以及肿瘤细胞被破坏后释放的致热物质有关。

对于发热和畏寒的患者，首先要注意休息，保证充足的睡眠，让身体得到充分的恢复。同时，要多喝水，每日饮水量可保持在 2000 - 3000ml 左右，以促进药物的排泄，防止因发热导致脱水。如果体温不是很高，在 38.5℃以下，可以采用物理降温的方法，如用湿毛巾擦拭额头、腋窝、腹股沟等大血管丰富的部位，通过水分的蒸发带走热量，降低体温。也可以使用退热贴等辅助降温产品。如果温度过高，超过 38.5℃，或持续高烧不退，应立即寻求医生的帮助，医生可能会根据具体情况给予退烧药进行治疗，如对乙酰氨基酚、布洛芬等，但需注意避免自行用药，以免与正在使用的抗癌药物发生相互作用。

2.皮肤反应（皮疹、干燥、瘙痒等）：皮肤反应也是联合治疗中常见的副作用，约有 20% - 30% 的患者会出现不同程度的皮肤问题，其中皮疹最为常见。皮疹通常表现为红斑、丘疹，可分布于全身各处，尤其是面部、颈部、胸部和背部等暴露部位。皮肤干燥则会使皮肤失去光泽，出现脱屑、紧绷感，严重时还可能伴有瘙痒，给患者带来极大的不适。皮肤反应的发生机制与药物对皮肤细胞的代谢和免疫调节产生影响有关。

为了缓解皮肤反应，患者在日常生活中要注意保持皮肤清洁，使用温和、无刺激性的沐浴产品，避免使用肥皂等碱性较强的清洁剂，以免加重皮肤干燥。洗完澡后，可及时涂抹保湿乳液，保持皮肤的水分。同时，要做好防晒措施，避免阳光直射皮肤，外出时可佩戴帽子、遮阳伞，涂抹防晒霜等，减少紫外线对皮肤的伤害。如果出现皮疹，切勿抓挠，以免引起皮肤破损，导致感染。对于轻度皮疹，可遵医嘱外用一些药物，如炉甘石洗剂、糖皮质激素软膏（如氢化可的松软膏）等，以减轻瘙痒和炎症反应。若皮疹较为严重，出现大片红斑、水疱或伴有发热等全身症状，应及时就医，医生可能会调整药物剂量或给予口服抗过敏药物（如氯雷他定、西替利嗪等）进行治疗。

3.胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐、便秘、食欲减退）：胃肠道反应在联合治疗中也较为常见，发生率约为 28% 左右。腹泻通常表现为大便次数增多，质地稀薄，严重时可能伴有腹痛、腹胀等症状。恶心、呕吐则会导致患者进食困难，影响营养的摄入。便秘表现为排便次数减少，大便干结，排便困难。食欲减退会使患者对食物缺乏兴趣，摄入量减少，进而影响身体的营养状况和康复。胃肠道反应的发生主要是由于药物对胃肠道黏膜的刺激，影响了胃肠道的正常蠕动和消化功能。

对于腹泻患者，饮食上应多吃清淡、易消化的流质或半流质食物，如米粥、面条、蒸蛋等，避免食用辛辣、油腻、刺激性食物，以及高纤维食物，如芹菜、韭菜等，以免加重腹泻。同时，要注意补充水分和电解质，可适量饮用淡盐水、果汁等。如果腹泻较为严重，可遵医嘱服用止泻药物，如蒙脱石散、洛哌丁胺等。对于恶心、呕吐的患者，可采取少食多餐的方式，避免一次进食过多，加重胃肠道负担。饮食宜清淡，避免食用油腻、气味浓烈的食物。在呕吐后，要及时漱口，保持口腔清洁。如果恶心、呕吐症状严重，可在医生的指导下使用止吐药物，如昂丹司琼、格拉司琼等。对于便秘患者，可增加膳食纤维的摄入，多吃新鲜蔬菜、水果、全谷类食物等，同时要多喝水，适当进行运动，如散步、瑜伽等，促进肠道蠕动。若便秘持续不缓解，可在医生的指导下使用开塞露、乳果糖等通便药物。对于食欲减退的患者，可尝试调整饮食口味，选择患者喜欢的食物，增加食物的多样性，以刺激食欲。也可以在医生的指导下使用一些促进食欲的药物，如甲地孕酮等。

（二）严重副作用及处理方法

1.心脏毒性（心肌病、心力衰竭等）：心脏毒性是达拉非尼联合曲美替尼治疗中较为严重的副作用之一，虽然发生率相对较低，但一旦发生，可能会对患者的生命健康造成严重威胁。在该联合治疗的所有临床试验中，约有 6% 的患者发生了心肌病，表现为左心室射血分数（LVEF）与基线相比降低了≥10%，并且低于正常的机构下限（LLN） 。心肌病的进一步发展可能导致心力衰竭，患者会出现呼吸困难、乏力、水肿等症状。心脏毒性的发生机制可能与药物对心脏细胞的直接损伤以及对心脏信号传导通路的干扰有关。

在治疗开始前，医生通常会对患者进行全面的心脏功能评估，包括心电图、超声心动图等检查，以了解患者的心脏基础状况。在治疗期间，患者需要定期进行心脏功能监测，一般在开始用药后 1 个月，然后每 2 - 3 个月进行一次超声心动图或多层采集（MUGA）扫描，评估 LVEF。如果患者出现了心脏毒性的症状，如感觉自己的心脏跳动异常、呼吸急促、脚踝和脚肿胀、头晕等，应立即告知医生。对于有症状的心肌病或无症状的左心功能不全，从基线起低于机构性 LLN 的患者，需暂停使用达拉非尼。在心脏功能恢复后，当 LVEF 至少达到机构 LLN，并且与基线相比绝对降低≤10% 时，可考虑以相同的剂量水平恢复达拉非尼的使用。对于低于 LLN 的基线，LVEF 的无症状绝对降低 10% 或更多的患者，需暂停曲美替尼长达 4 周。如果 LVEF 恢复至正常水平，则可考虑以较低剂量恢复曲美替尼的使用；如果 4 周内 LVEF 未恢复正常，则应永久停用曲美替尼。在某些情况下，医生还可能会根据患者的具体情况，给予一些改善心脏功能的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β 受体阻滞剂等，以减轻心脏负担，保护心脏功能。

2.肺部毒性（间质性肺病、肺栓塞等）：肺部毒性也是联合治疗中不容忽视的严重副作用。间质性肺病是一种较为常见的肺部毒性反应，表现为干咳、进行性呼吸困难、发热等症状。随着病情的进展，可能会导致肺功能严重受损，甚至呼吸衰竭。肺栓塞则是由于血液中的栓子堵塞肺动脉或其分支，导致肺部血液循环障碍，患者会突然出现胸痛、呼吸困难、咯血等症状，病情凶险，若不及时治疗，可危及生命。肺部毒性的发生机制可能与药物引起的肺部炎症反应、血管内皮损伤以及血液高凝状态有关。

在用药前，医生会详细评估患者的肺部情况，对于有肺部基础疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等，会更加谨慎地权衡用药的利弊。在治疗过程中，患者如果出现新的或恶化的肺部症状，如呼吸急促、咳嗽、胸痛等，应立即告知医生。一旦怀疑发生肺部毒性，医生会立即安排相关检查，如胸部 CT、血气分析等，以明确诊断。对于间质性肺病患者，一旦确诊，应立即停药，并给予糖皮质激素治疗，如泼尼松、甲泼尼龙等，以减轻肺部炎症反应。同时，患者需要卧床休息，吸氧，密切监测生命体征。对于肺栓塞患者，需要立即进行抗凝治疗，常用的药物有低分子肝素、华法林等，以防止血栓进一步扩大。在病情严重的情况下，可能还需要进行溶栓治疗或介入治疗，以尽快恢复肺部的血液供应。

五、达拉非尼联合曲美替尼的医保报销情况

（一）医保报销适应症

医保政策对于癌症患者来说，是减轻经济负担的重要保障。在达拉非尼联合曲美替尼的医保报销方面，有着明确的适应症规定。

首先，对于黑色素瘤患者，医保报销覆盖了两种情况。一是 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，这类患者在疾病处于较为严重且无法通过手术切除的阶段，或者已经发生转移的情况下，使用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗，符合医保报销条件。二是 BRAF V600 突变阳性的 III 期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗，这意味着 III 期黑色素瘤患者在成功进行手术切除后，为了降低复发风险而采用的联合辅助治疗，也能够享受医保报销政策。

在非小细胞肺癌领域，BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者，使用达拉非尼联合曲美替尼治疗时可申请医保报销。这为这部分肺癌患者提供了经济上的支持，使他们能够更有机会接受有效的靶向治疗。

此外，在甲状腺癌的治疗中，BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性甲状腺癌患者，与达拉非尼联合使用曲美替尼进行治疗，也被纳入了医保报销适应症范围。这对于甲状腺癌患者来说，无疑是一个利好消息，能够在一定程度上缓解他们的治疗费用压力。

需要注意的是，患者要申请医保报销，必须满足严格的条件。确诊条件方面，患者必须经过专业的医学检查和诊断，确诊患有上述医保报销范围内的适应症之一。同时，患者需要进行 BRAF V600 基因检测，并且确认存在 BRAF V600 突变，这是确保患者能够从达拉非尼联合曲美替尼治疗中获益的关键依据，也是医保报销的重要前提。另外，患者必须按照临床治疗指南的规范要求，使用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗，只有在符合这些条件的情况下，才能够顺利申请医保报销，享受到医保政策带来的福利。

（二）医保报销后的价格变化

在医保报销政策实施之前，达拉非尼和曲美替尼的价格相对较高，给患者带来了沉重的经济负担。以国内市场为例，达拉非尼原研药规格 50mg120 粒每盒的价格可能在 1 万左右，曲美替尼原研药规格 2mg30 粒每盒的价格在 11085 元左右。对于需要长期服用这两种药物进行联合治疗的患者来说，每年的治疗费用是一笔巨大的开支，很多患者因无法承受而面临停药的困境。

然而，随着医保政策的调整，达拉非尼和曲美替尼双双被纳入医保目录，为患者带来了曙光。医保报销比例因地区而异，一般在 50% - 70% 之间。以报销比例为 60% 来计算，假设一位患者每月需要服用一盒达拉非尼和一盒曲美替尼，在医保报销前，每月的药费支出为 10000 + 11085 = 21085 元。而在医保报销后，患者每月需要自付的费用为 21085×(1 - 60%) = 8434 元。这意味着医保报销后，患者每月的药费支出减少了 12651 元，大大减轻了患者的经济压力。

对于黑色素瘤患者，按照推荐的治疗方案，通常需要持续治疗一段时间，可能是数月甚至数年。以一年的治疗周期来计算，医保报销前的药费支出高达 21085×12 = 253020 元。而医保报销后，一年的自付费用仅为 8434×12 = 101208 元。这一对比清晰地显示出医保报销政策为患者带来的显著经济实惠，使得更多患者能够长期坚持治疗，提高了治疗的可及性和依从性。

在非小细胞肺癌和甲状腺癌的治疗中，医保报销后的价格变化同样显著。对于那些需要长期依赖这两种药物进行治疗的患者来说，医保报销后的费用降低，让他们能够更加安心地接受治疗，不必再为高昂的药费而忧心忡忡。医保报销政策的实施，不仅减轻了患者的经济负担，更重要的是，为患者带来了生存的希望和信心，使他们能够积极配合治疗，提高生活质量，延长生存时间。

六、达拉非尼联合曲美替尼的说明书详解

（一）主要内容概述

在达拉非尼联合曲美替尼的说明书中，详细记载了诸多关键信息，这些信息对于患者安全、有效地使用药物至关重要。

适应症方面，明确指出适用于 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及 BRAF V600 突变阳性的 III 期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。此外，还涵盖了 BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者，以及 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性甲状腺癌患者。这些明确的适应症规定，为医生准确判断患者是否适合使用该联合治疗方案提供了重要依据。

用法用量部分，规定达拉非尼的推荐剂量为每次 150mg，每日两次口服；曲美替尼的推荐剂量为每次 2mg，每日一次口服。强调了在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服用，且达拉非尼需整粒吞服，不可咀嚼或压碎。同时，针对不同的特殊人群，如肝肾功能不全患者、老年人、儿童等，说明书中也给出了相应的剂量调整建议，以确保药物在不同人群中的安全性和有效性。

不良反应是患者和医生都高度关注的内容。说明书中详细列举了可能出现的不良反应，包括常见的发热、畏寒、皮肤反应（皮疹、干燥、瘙痒等）、胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐、便秘、食欲减退），以及严重的心脏毒性（心肌病、心力衰竭等）、肺部毒性（间质性肺病、肺栓塞等）。针对每种不良反应，还说明了其大致的发生率，让患者和医生对可能出现的风险有清晰的认识。

禁忌方面，对达拉非尼或曲美替尼过敏者禁用，这是为了避免严重过敏反应的发生，保障患者的生命安全。同时，严重肝肾功能不全患者禁用，因为这类患者的身体代谢和排泄功能受损，使用药物可能会导致药物在体内蓄积，增加不良反应的发生风险。

药物相互作用也是说明书中的重要部分。明确指出达拉非尼与某些药物合用时，可能会影响彼此的疗效和安全性。例如，不建议同时给予 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂，因为这可能会导致达拉非尼的血药浓度升高，增加不良反应的发生风险；不建议同时给予强 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂，因为这可能会加速达拉非尼的代谢，降低其疗效。与药物是 CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2B6 的敏感底物同时使用，可能导致这些药物疗效丧失。在使用达拉非尼联合曲美替尼治疗期间，患者应告知医生正在使用的所有药物，包括处方药、非处方药、中草药等，以便医生评估药物相互作用的风险，调整治疗方案。

注意事项部分，涵盖了多个方面。在治疗开始前，需用 FDA 批准的检验确认在肿瘤标本中存在 BRAF V600 突变，这是确保患者能够从治疗中获益的关键前提。同时，患者应向医生详细说明既往的健康状况，特别是心脏、眼睛、肝肾、高血压、糖尿病、呼吸系统问题或是其它的健康情况，以便医生全面评估患者的身体状况，制定合适的治疗方案。在治疗过程中，患者需要密切关注自身的身体反应，如出现任何不适或异常症状，应及时告知医生。对于未出生宝宝或哺乳期宝宝可能会受到药物伤害的情况，说明书中强调在使用期间及最后一次使用后的 4 个月内，女性患者要做好有效的避孕措施，避免母乳喂养，以保障胎儿和婴儿的健康 。

（二）重点信息解读

特殊人群用药是需要特别关注的重点内容。对于孕妇来说，达拉非尼联合曲美替尼可能会对胎儿造成严重的危害，导致胎儿畸形、发育迟缓等问题，因此孕妇禁用。哺乳期妇女使用该联合治疗方案时，药物可能会通过乳汁传递给婴儿，对婴儿的健康产生潜在风险，所以哺乳期妇女也应避免使用，若无法避免，则需停止哺乳。

老年人由于身体机能衰退，肝肾功能、心血管功能等都有所下降，对药物的代谢和耐受性也会降低。在使用达拉非尼联合曲美替尼时，医生需要更加谨慎地评估患者的身体状况，密切监测药物的疗效和不良反应，根据具体情况调整剂量，以确保治疗的安全性和有效性。

儿童患者的身体正处于生长发育阶段，药物在体内的代谢和反应与成人存在差异。虽然达拉非尼联合曲美替尼已被批准用于 1 岁及以上患有 BRAF V600E 突变的低级别神经胶质瘤儿童患者，但在使用过程中，需要严格按照儿童的年龄、体重、体表面积等因素进行个体化剂量调整，并且要在专业医生的密切监测和指导下使用，以避免药物对儿童生长发育造成不良影响。

药物相互作用的影响不容小觑。当达拉非尼联合曲美替尼与其他药物同时使用时，可能会发生药物相互作用，从而影响药物的疗效和安全性。如前文所述，与 CYP3A4 或 CYP2C8 的强抑制剂合用，会使达拉非尼的血药浓度升高，增加不良反应的发生风险；与强 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂合用，会使达拉非尼的代谢加快，降低其疗效。此外，与某些草药或保健品同时使用，也可能会发生相互作用。例如，圣约翰草是一种常见的草药，它能够诱导 CYP3A4 酶的活性，从而加速达拉非尼的代谢，降低其疗效。因此，在使用达拉非尼联合曲美替尼治疗期间，患者应避免自行使用任何草药或保健品，如需使用，应在医生的指导下进行。

为了避免药物相互作用的发生，患者在就医时，应主动告知医生自己正在使用的所有药物，包括处方药、非处方药、中草药、维生素、保健品等。医生在开具处方时，也会仔细询问患者的用药史，综合评估药物相互作用的风险，谨慎选择药物，并根据情况调整药物剂量或用药时间。在治疗过程中，如果患者需要新添加其他药物，应及时告知医生，由医生判断是否会发生药物相互作用，以及如何调整治疗方案 。

七、老挝版达拉非尼联合曲美替尼的情况

（一）老挝版药品介绍

在抗癌药物的市场中，老挝版的达拉非尼和曲美替尼凭借其独特的优势，逐渐受到了患者和医疗界的关注。老挝版的达拉非尼和曲美替尼主要由老挝的知名制药企业生产，如老挝大熊制药、老挝第二药厂等。这些药厂在制药领域拥有丰富的经验和专业的技术团队，致力于生产高质量的仿制药，以满足全球患者对低价优质抗癌药物的需求。

以老挝大熊制药生产的达拉非尼和曲美替尼为例，其药品规格分别为达拉非尼 75mg120 粒 / 盒，曲美替尼 2mg30 粒 / 盒。在质量保障方面，老挝的制药企业严格遵循国际药品生产质量管理规范（GMP），从原材料的采购到生产过程的控制，再到成品的检验，每一个环节都进行了严格的把关。这些仿制药在活性成分、剂型、给药途径和治疗作用等方面与原研药基本相同，通过了相关的生物等效性研究，确保了药品的质量和疗效。

老挝版达拉非尼和曲美替尼与原研药之间存在着紧密的联系。它们是在原研药的基础上，通过合法的仿制程序生产出来的。这意味着它们在药物的作用机制、治疗效果以及安全性方面与原研药具有高度的一致性。在一些临床研究和真实世界的应用中，老挝版的达拉非尼和曲美替尼也展现出了与原研药相似的疗效，为患者提供了一种经济实惠的替代选择 。

（二）价格详情

老挝版达拉非尼和曲美替尼的价格相对较为亲民，为众多患者带来了福音。根据市场上的最新信息，2024 年老挝版一盒规格为 75mg120 粒的达拉非尼价格在 4700 元左右，一盒规格为 2mg30 粒的曲美替尼价格在 2900 元左右，两者联合使用的价格大约在 7600 元左右（价格可能会因汇率波动、市场供需关系等因素有所变化）。

与其他版本的药物相比，老挝版的价格优势十分明显。以国内市场的原研药为例，达拉非尼原研药规格 50mg120 粒每盒的价格可能在 1 万左右，曲美替尼原研药规格 2mg30 粒每盒的价格在 11085 元左右，联合使用的月费用高达 2 万多元。即便是在医保报销后，患者仍需承担相当一部分费用。而老挝版的达拉非尼和曲美替尼联合使用的价格仅为原研药医保报销前价格的三分之一左右，大大减轻了患者的经济负担。

从性价比的角度来看，老挝版的达拉非尼和曲美替尼无疑具有很高的优势。虽然价格相对较低，但在质量和疗效方面，它们与原研药相当，能够为患者提供有效的治疗。对于那些经济条件有限，但又需要长期接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的患者来说，老挝版的药物无疑是一个非常不错的选择。它使得更多患者能够负担得起抗癌药物，为患者的治疗和康复提供了有力的支持 。

八、如何获取达拉非尼联合曲美替尼

（一）国内购买渠道

在国内，购买达拉非尼联合曲美替尼需要遵循严格的医疗程序。首先，患者必须前往正规医院，挂肿瘤科或相关专科的号，接受专业医生的诊断和评估。医生会根据患者的病情、身体状况以及基因检测结果，判断患者是否适合使用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗。只有当医生确定患者符合用药指征后，才会开具处方。

拿到处方后，患者可以选择在医院药房购买药物。许多大型三甲医院的药房都配备有达拉非尼和曲美替尼，但由于这些抗癌药物属于特殊药品，库存可能相对有限，所以患者最好提前与医院药房联系，确认是否有药，并了解是否需要提前预约或预订。在医院药房购买药物的好处是，药品的质量和来源有保障，患者可以直接咨询药房的药师，了解药物的使用方法、注意事项以及可能出现的不良反应等相关信息。

除了医院药房，患者也可以凭借医生的处方到有资质的药店购买。一些大型连锁药店，如国大药房、海王星辰等，以及部分专门经营抗肿瘤药物的药店，可能会有达拉非尼和曲美替尼销售。在药店购买时，患者同样要注意查看药品的包装、生产日期、有效期等信息，确保药品的质量。同时，要向药店工作人员索要购药发票和药品说明书，以便日后查询和维权。

需要特别强调的是，购买达拉非尼联合曲美替尼一定要通过正规渠道，避免购买到假药。假药不仅无法达到治疗效果，还可能对患者的身体健康造成严重危害。在购买过程中，如果遇到价格过低、来源不明的药品，或者要求不凭处方即可购买的情况，一定要提高警惕，切勿贪图便宜而冒险购买。患者可以通过国家药品监督管理局的官方网站，查询药品的批准文号和生产企业信息，以验证药品的真伪 。

（二）海外购买途径

对于一些患者来说，可能会考虑通过海外购买达拉非尼联合曲美替尼，尤其是当国内药品供应不足、价格过高或者患者需要购买老挝版等其他版本的药物时。海外购买药物主要有以下几种途径。

1.海外就医：患者可以亲自前往药品生产国或其他有药品销售的国家和地区就医。在当地医院就诊，由当地医生开具处方后，在当地医院药房或合法药店购买药物。这种方式的优点是能够直接获得当地医生的专业诊疗和用药指导，药品的质量和来源也有较高的保障。但缺点是海外就医成本较高，包括交通、住宿、医疗费用等，而且需要患者具备一定的语言能力和出国条件，同时还要了解当地的医疗政策和药品购买规定，整个过程较为繁琐。

2.合法代购：在一些国家和地区，存在合法的药品代购服务。患者可以寻找有资质、信誉良好的代购机构或个人进行代购。但需要注意的是，代购药品必须遵守我国的法律法规，通过正规的海关渠道进口，并且要确保代购的药品来源合法、质量可靠。目前，我国对于个人自用进口药品有严格的规定，一般情况下，个人自用进口的药品，应是在境外合法上市的药品，且数量应在合理自用范围内。

3.通过互联网平台购买：随着互联网的发展，一些海外的网上药店或医疗平台也提供药品销售服务。患者可以通过这些平台购买达拉非尼联合曲美替尼。但在通过互联网平台购买时，要注意选择正规、有资质的平台，仔细查看平台的相关认证信息和用户评价。同时，要注意保护个人隐私和支付安全，避免在不安全的网络环境下进行交易。此外，通过互联网平台购买的药品同样需要经过海关检验，要确保符合我国的进口规定，否则可能会导致药品无法顺利清关 。

无论是通过哪种海外购买途径，患者都要充分了解相关的法律法规和风险，确保购买的药品能够安全、合法地进入国内，并在专业医生的指导下正确使用。在购买过程中，如果遇到任何问题或疑问，应及时咨询专业的医疗机构、律师或相关部门，以保障自身的合法权益和用药安全。

九、结语

达拉非尼联合曲美替尼作为癌症治疗领域的重要突破，为 BRAF V600 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌等多种癌症患者带来了显著的生存获益和生活质量的改善。通过精准阻断癌细胞的生长信号通路，它们展现出了卓越的疗效，临床试验数据和真实世界案例都充分证明了这一联合治疗方案的有效性和安全性。

在价格方面，虽然原研药的费用曾经给患者带来沉重的负担，但医保报销政策的实施以及老挝版等仿制药的出现，大大减轻了患者的经济压力，提高了药物的可及性。医保报销政策使得符合条件的患者能够以较低的费用接受治疗，而老挝版的达拉非尼和曲美替尼以其相对亲民的价格，为经济条件有限的患者提供了可行的选择。

对于癌症患者来说，积极的心态和科学的治疗至关重要。在面对疾病时，不要畏惧，要相信现代医学的力量，积极配合医生的治疗方案。同时，严格遵医嘱用药是确保治疗效果和安全性的关键。患者应按照医生规定的剂量和用法按时服药，不要自行增减药量或停药，以免影响治疗效果或导致不良反应的发生。在治疗过程中，要密切关注自身的身体反应，如出现任何不适或异常症状，应及时告知医生，以便医生及时调整治疗方案。

希望每一位癌症患者都能在科学的治疗和积极的心态下，战胜病魔，重获健康，拥抱美好的生活。我们也期待未来能有更多更有效的抗癌药物和治疗方案问世，为癌症患者带来更多的希望和福音。

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