肾细胞癌及VHL相关肿瘤治疗新选择——贝组替凡（Belzutifan，商品名：Welireg，维利瑞®）已上市，附老挝卢修斯仿制药购买方式和代购渠道

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肾细胞癌及VHL相关肿瘤治疗新选择——贝组替凡（Belzutifan，商品名：Welireg，维利瑞®）已上市，附老挝卢修斯仿制药购买方式和代购渠道

贝组替凡（Belzutifan，商品名：Welireg，维利瑞®）是一种口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，由默沙东公司研发。该药物通过抑制HIF-2α的活性，减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的靶基因表达，从而发挥抗肿瘤作用。

TCC: Kidney Cancer | Symptoms, Causes & Treatment

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药物背景

老挝卢修斯贝组替凡Belzutifan

贝组替凡最初于2021年8月获得美国FDA批准，用于治疗希佩尔-林道综合征（VHL）相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

2023年12月15日，FDA进一步批准其用于治疗接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的晚期肾细胞癌（RCC）患者。

2024年11月21日，贝组替凡在中国获批上市，成为国内首款HIF-2α抑制剂。

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作用机制

Belzutifan 是缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 的抑制剂。HIF-2α 是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α 被 VHL 蛋白靶向进行泛素蛋白酶体降解。缺乏功能性 VHL 蛋白会导致 HIF-2α 稳定和积累。稳定后，HIF-2α 转位到细胞核中并与缺氧诱导因子 1 β (HIF-1β) 相互作用形成转录复合物，诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。

Belzutifan 与 HIF-2α 结合，在缺氧或 VHL 蛋白功能受损的情况下，belzutifan 阻断 HIF-2α-HIF-1β 相互作用，导致 HIF-2α 靶基因的转录和表达减少。体内实验中，贝祖替凡在小鼠肾细胞癌异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。

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适应症

1.冯·希佩尔-林道病（VHL）相关肿瘤：用于治疗VHL综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤，适用于无需立即手术的患者。

2.晚期肾细胞癌（RCC）：用于治疗接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗后的晚期肾细胞癌患者。

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用法用量

贝组替凡的推荐剂量为120mg，每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。治疗期间应定期监测血常规和氧饱和度。若出现不良反应，可根据说明书进行剂量调整。

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剂型与规格

贝组替凡以40mg薄膜包衣片剂形式提供，每瓶90片，配备儿童防护盖和干燥剂。

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不良反应

（一）常见不良反应（发生率≥25%）

血红蛋白降低

疲劳

肌肉骨骼疼痛

肌酐升高

淋巴细胞减少

丙氨酸氨基转移酶升高

钠降低

钾升高

天冬氨酸氨基转移酶升高

（二）严重不良反应

贫血（可能需要输血）

缺氧（可能需要停药、吸氧或住院治疗）

出血（包括颅内出血）

（三）其他不良反应

视力障碍（如视力模糊、视网膜脱离）

皮疹

高血压

体重增加

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注意事项

（一）特殊人群

妊娠期妇女：贝组替凡可能对胎儿造成伤害，建议在治疗前进行妊娠测试，并在治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

哺乳期妇女：建议治疗期间及末次给药后1周内避免哺乳。

儿童用药：尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。

老年用药：≥65岁的患者与年轻患者相比，未观察到总体疗效差异，但老年患者中断或减少剂量的比例更高。

（二）食物与药物相互作用

贝组替凡可与食物同服或空腹服用，高脂肪饮食对其吸收无显著影响。

（三）药物相互作用

与UGT2B17或CYP2C19抑制剂合用：可能增加贝组替凡的血浆暴露量，需密切监测贫血和缺氧等不良反应，并根据需要调整剂量。

与CYP3A4底物合用：可能降低CYP3A4底物的浓度，需避免与敏感CYP3A4底物合用，必要时调整底物剂量。

对激素避孕药的影响：贝组替凡可能降低激素避孕药的浓度，建议使用非激素避孕方法。

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医保报销情况

截止2025年1月，贝组替凡尚未纳入中国大陆医保目录，患者需自费购买。

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禁忌症

贝组替凡无明确禁忌症，但对药物成分过敏者禁用。

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警告

胚胎-胎儿毒性

根据动物实验结果，WELIREG 给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。在一项动物生殖研究中，在器官形成期给怀孕大鼠口服 belzutifan 会导致胚胎-胎儿死亡、胎儿体重减轻和胎儿骨骼畸形，此时母体暴露量 (AUC) ≥人类暴露量的 0.2 倍，推荐剂量为每日 120 毫克。

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临床数据

1. 冯·希佩尔-林道病（VHL）

研究名称：LITESPARK-004（NCT03401788）

研究设计：这是一项开放标签临床试验，共纳入61名患有VHL相关肾细胞癌（RCC）的患者，这些患者至少有一个可测量的肾部实体瘤。研究排除了患有转移性疾病的患者。

治疗方案：患者每日口服一次Welireg 120mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究结果：

客观缓解率（ORR）：Welireg治疗VHL相关RCC的ORR为47%（95% CI：34-61），其中完全缓解率为15%，部分缓解率为32%。

缓解持续时间（DoR）：中位缓解持续时间为19.5个月（范围：2.7-21.7个月）。

其他肿瘤类型：对于VHL相关的中枢神经系统血管母细胞瘤，ORR为33%；对于胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），ORR为33%。

2. 晚期肾细胞癌（RCC）

研究名称：LITESPARK-005（NCT04195750）

研究设计：这是一项随机、阳性对照研究，共纳入732名晚期透明细胞RCC患者，这些患者在PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF受体靶向治疗后病情进展。

治疗方案：患者随机接受每日一次口服Welireg 120mg（n=372）或依维莫司10mg（n=360）。

研究结果：

无进展生存期（PFS）：Welireg组的中位PFS为16.7个月（95% CI：13.5-21.6），依维莫司组为11.0个月（95% CI：9.2-13.8）。Welireg组的PFS显著改善（风险比：0.66；95% CI：0.55-0.81；单侧P值<0.0001）。

总生存期（OS）：Welireg组的中位OS尚未达到，依维莫司组为31.6个月（95% CI：27.5-未达到）。Welireg组的OS显著改善（风险比：0.68；95% CI：0.52-0.90；单侧P值=0.0016）。

客观缓解率（ORR）：Welireg组的ORR为22%（95% CI：18-27），依维莫司组为4%（95% CI：2-6）。Welireg组的完全缓解率为3%，部分缓解率为19%。

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贮存条件

贝组替凡应储存于20°C至25°C（68°F至77°F），允许温度范围为15°C至30°C（59°F至86°F）。需密封保存，避免受潮，存放在原包装中。

附老挝卢修斯仿制药购买方式和代购渠道

据悉，贝组替凡的仿制药已在老挝正式上市。对于需要购买此药的患者来说，现在有了更多的选择。若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。仿制药为那些寻求更经济、有效治疗方案的患者带来了希望。

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