新型三唑类抗真菌药物！硫酸艾沙康唑胶囊（Cresemba）说明书：作用功效、如何用药及副作用

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新型三唑类抗真菌药物！硫酸艾沙康唑胶囊（Cresemba）说明书：作用功效、如何用药及副作用

硫酸艾沙康唑胶囊（Cresemba、isavuconazonium sulfate）是一种新型抗真菌药物。其适应症为侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病，这两种疾病均为严重的真菌感染，若不及时治疗，可能危及生命。硫酸艾沙康唑胶囊通过抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成，破坏真菌细胞膜的完整性，从而发挥强大的抗真菌作用。该药由日本安斯泰来公司生产，凭借其确切的疗效和良好的安全性，已在中国获批上市，并被纳入医保目录，为广大受侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病困扰的患者提供了新的治疗希望。如有意向了解更多信息，可添加文末企业微信详询。

印度版硫酸艾沙康唑胶囊药品图

硫酸艾沙康唑胶囊适应症

1、侵袭性曲霉病

注射剂：适用于 1 岁及以上的成人和儿科患者

胶囊：适用于 6 岁及以上、体重 16 公斤及以上的成人和儿科患者

2、侵袭性毛霉病

注射剂：适用于 1 岁及以上的成人和儿科患者

胶囊：适用于 6 岁及以上、体重 16 公斤及以上的成人和儿科患者

3、用法

在开始抗真菌治疗前，应采集用于真菌培养和其他相关实验室研究（包括组织病理学）的标本，以分离和鉴定病原体。在培养和其他实验室研究结果出来之前即可开始治疗。然而，一旦这些结果可用，应相应调整抗真菌治疗方案。

硫酸艾沙康唑胶囊用法用量

1、成年患者的推荐剂量和给药方法

成年患者使用艾沙康唑注射剂和胶囊的推荐剂量和给药方法如下表 1 所示。

2、儿科患者的推荐剂量和给药方法

儿科患者使用艾沙康唑注射剂和胶囊的推荐剂量和给药方法如下表 2 所示。任何儿科患者的单次负荷剂量或每日维持剂量最大为 372 毫克艾沙康唑。

硫酸艾沙康唑胶囊不良反应

成年患者：成年患者最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、头痛、肝生化检查升高、低钾血症、便秘、呼吸困难、咳嗽、外周水肿和背痛。

儿科患者：儿科患者最常见的不良反应为腹泻、腹痛、呕吐、肝生化检查升高、皮疹、恶心、瘙痒和头痛。

硫酸艾沙康唑胶囊禁忌症

对硫酸艾沙康唑胶囊已知过敏者禁用。

禁止硫酸艾沙康唑胶囊与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑或大剂量利托那韦，每 12 小时 400 毫克）合用，因为强效 CYP3A4 抑制剂可显著增加硫酸艾沙康唑胶囊的血浆浓度 。

禁止硫酸艾沙康唑胶囊与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、卡马西平、圣约翰草或长效巴比妥类药物）合用，因为强效 CYP3A4 诱导剂可显著降低硫酸艾沙康唑胶囊的血浆浓度。

硫酸艾沙康唑胶囊可呈浓度依赖性地缩短 QTc 间期。家族性短 QT 综合征患者禁用硫酸艾沙康唑胶囊。

硫酸艾沙康唑胶囊注意事项

1、肝脏不良反应

在临床试验中已报告了肝脏不良反应（例如，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶、总胆红素升高）。肝脏相关实验室检查指标的升高通常是可逆的，且无需停用硫酸艾沙康唑胶囊。在使用包括硫酸艾沙康唑胶囊在内的唑类抗真菌药物治疗期间，患有严重基础疾病（如血液系统恶性肿瘤）的患者中，已报告了更严重的肝脏不良反应，包括肝炎、胆汁淤积或肝衰竭（含致死病例）。

在硫酸艾沙康唑胶囊治疗开始时和治疗过程中评估肝脏相关实验室检查。监测在硫酸艾沙康唑胶囊治疗期间出现肝脏相关实验室检查异常的患者，以观察是否发生更严重的肝损伤。如果出现可能归因于硫酸艾沙康唑胶囊的、与肝脏疾病相符的临床体征和症状，则停用硫酸艾沙康唑胶囊。

2、输液相关反应

在静脉输注硫酸艾沙康唑胶囊期间，报告了输液相关反应，包括低血压、呼吸困难、寒战、头晕、感觉异常和感觉减退。如果发生这些反应，应停止输液。

3、过敏反应

过敏反应：在硫酸艾沙康唑胶囊治疗期间，已报告过致命的过敏反应。在这些病例中，常于治疗开始后不久就出现症状，包括呼吸困难、低血压、全身性红斑伴潮红和荨麻疹。

严重皮肤反应：在使用其他唑类抗真菌药物治疗期间，已报告过严重皮肤反应，如史蒂文斯 - 约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）。

如果患者发生过敏反应或严重皮肤不良反应，应停用硫酸艾沙康唑胶囊，并根据需要启动支持性治疗。虽然已报告其他三唑类药物之间存在交叉过敏，但尚无硫酸艾沙康唑胶囊与其他唑类抗真菌药物之间交叉过敏的信息。给对其他唑类药物过敏的患者开具硫酸艾沙康唑胶囊处方时，应监测过敏反应的体征和症状。

4、胚胎 - 胎儿毒性

基于动物生殖研究结果，孕妇使用硫酸艾沙康唑胶囊可能会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在硫酸艾沙康唑胶囊治疗期间及最后一剂给药后 28 天内采取有效的避孕措施。

5、药物相互作用

禁止硫酸艾沙康唑胶囊与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑或大剂量利托那韦）以及强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、卡马西平、圣约翰草或长效巴比妥类药物）合用。

6、药物微粒

稀释后，硫酸艾沙康唑胶囊静脉制剂中的不溶性硫酸艾沙康唑胶囊可能会形成沉淀。应通过在线过滤器输注硫酸艾沙康唑胶囊。

硫酸艾沙康唑胶囊特殊人群用药

1、孕妇

基于动物研究结果，孕妇使用硫酸艾沙康唑胶囊可能会对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用硫酸艾沙康唑胶囊的人体数据来评估其与重大出生缺陷、流产或母婴不良结局相关的风险。在动物生殖研究中，怀孕大鼠在怀孕至断奶期间口服硫酸艾沙康唑胶囊，其后代的围产期死亡率增加，给药剂量约为临床暴露量的 0.5 倍。在动物研究中，在器官形成期给怀孕大鼠和兔子口服氯化硫酸艾沙康唑胶囊，暴露量低于人类维持剂量，观察到多种骨骼异常（包括颈椎肋骨发育不全）的发生率增加（见数据）。告知孕妇硫酸艾沙康唑胶囊对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于硫酸艾沙康唑胶囊在人乳中的存在情况、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。静脉给药后，硫酸艾沙康唑胶囊存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于药物可能存在于动物乳汁中，因此也可能存在于人乳中。因此，在使用硫酸艾沙康唑胶囊治疗期间应停止母乳喂养。

3、有生殖潜力的女性和男性

硫酸艾沙康唑胶囊用于孕妇时可能会对胚胎 - 胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性患者在使用硫酸艾沙康唑胶囊治疗期间及最后一剂给药后 28 天内采取有效的避孕措施。

4、儿科用药

侵袭性曲霉病：艾沙康唑注射剂治疗侵袭性曲霉病在 1 岁及以上儿科患者中的安全性和有效性已得到确立。硫酸艾沙康唑胶囊治疗侵袭性曲霉病在 6 岁及以上、体重 16 公斤及以上的儿科患者中的安全性和有效性已得到确立。由于在 6 岁以下或体重低于 16 公斤的儿科患者中未评估口服给药途径，硫酸艾沙康唑胶囊在这些患者中治疗侵袭性曲霉病的安全性和有效性尚未确立。

硫酸艾沙康唑胶囊在 1 岁以下儿科患者中治疗侵袭性曲霉病的安全性和有效性尚未确立。

侵袭性毛霉病：艾沙康唑注射剂治疗侵袭性毛霉病在 1 岁及以上儿科患者中的安全性和有效性已得到确立。硫酸艾沙康唑胶囊治疗侵袭性毛霉病在 6 岁及以上、体重 16 公斤及以上的儿科患者中的安全性和有效性已得到确立。由于在 6 岁以下或体重低于 16 公斤的儿科患者中未评估口服给药途径，硫酸艾沙康唑胶囊在这些患者中治疗侵袭性毛霉病的安全性和有效性尚未确立。

硫酸艾沙康唑胶囊在 1 岁以下儿科患者中治疗侵袭性毛霉病的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

在 2 期和 3 期试验中，接受硫酸艾沙康唑胶囊治疗的 547 名患者中，86 名（16%）患者年龄大于 65 岁，20 名（4%）患者年龄大于 75 岁。硫酸艾沙康唑胶囊在年轻和老年受试者（65 岁及以上）中的药代动力学相当。老年患者无需调整硫酸艾沙康唑胶囊的剂量。

在这些老年受试者与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他已报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间的反应存在差异，但不能排除部分老年个体更为敏感的可能性。

6、肾功能损害

在 3 期试验中，接受硫酸艾沙康唑胶囊治疗的 403 名患者中，79 名（20%）患者的估算肾小球滤过率（GFR）低于 60mL/min/1.73m²。轻度、中度或重度肾功能损害的患者（包括终末期肾病（ESRD）患者）无需调整剂量。

7、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh A 级和 B 级）的患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者中研究硫酸艾沙康唑胶囊，仅当获益大于风险时才可在这些患者中使用。在治疗严重肝功能损害的患者时，建议对与硫酸艾沙康唑胶囊相关的不良反应进行临床监测。

硫酸艾沙康唑胶囊药物相互作用

硫酸艾沙康唑胶囊是细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的敏感底物。CYP3A4 抑制剂或诱导剂可能会改变硫酸艾沙康唑胶囊的血浆浓度。

硫酸艾沙康唑胶囊是 CYP3A4 的中度抑制剂，也是 P - 糖蛋白（P-gp）和有机阳离子转运体 2（OCT2）的轻度抑制剂。

已开展药物相互作用研究，以探究合并用药对硫酸艾沙康唑胶囊药代动力学的影响，以及硫酸艾沙康唑胶囊对合并用药药代动力学的影响 。

硫酸艾沙康唑胶囊药物过量

在临床研究中，硫酸艾沙康唑胶囊每日总剂量高于推荐剂量方案时，不良反应发生率增加。在全面的 QT 研究中评估的超治疗剂量（推荐维持剂量的三倍）下，与治疗剂量组（维持剂量）相比，以下不良反应的治疗中出现率更高：头痛、头晕、感觉异常、嗜睡、注意力障碍、味觉障碍、口干、腹泻、口腔感觉减退、呕吐、潮热、焦虑、烦躁不安、心悸、心动过速、畏光和关节痛。超治疗剂量组的 39 名受试者中有 7 名（17.9%）因不良反应而停药。硫酸艾沙康唑胶囊不能通过血液透析清除。硫酸艾沙康唑胶囊没有特定的解毒剂。治疗应采取支持性措施并进行适当的监测。

硫酸艾沙康唑胶囊药代动力学

吸收

健康志愿者口服艾沙康唑后，活性成分硫酸艾沙康唑胶囊通常在单次和多次给药后 2 至 3 小时达到血浆最大浓度（Cmax）。口服艾沙康唑后，硫酸艾沙康唑胶囊的绝对生物利用度为 98%。口服给药后，血浆中未检测到显著浓度的前药或无活性裂解产物。

静脉输注艾沙康唑后，在输注过程中可检测到前药和无活性裂解产物的血浆最大浓度，输注结束后迅速下降。在开始 1 小时输注后 1.25 小时，前药浓度低于检测水平。基于 AUC 计算，前药的总暴露量小于硫酸艾沙康唑胶囊的 1%。在部分受试者中，输注开始后长达 8 小时仍可检测到无活性裂解产物。基于 AUC 计算，无活性裂解产物的总暴露量约为硫酸艾沙康唑胶囊的 1.3%。

经鼻胃管（NG）给予艾沙康唑静脉溶液，其提供的硫酸艾沙康唑胶囊全身暴露量与口服胶囊相似（表 7）。

食物的影响

与高脂肪餐同服相当于 400 毫克硫酸艾沙康唑胶囊口服剂量的艾沙康唑，会使硫酸艾沙康唑胶囊的 Cmax 降低 9%，AUC 增加 9%。艾沙康唑可与食物同服或空腹服用。

分布

硫酸艾沙康唑胶囊分布广泛，平均稳态分布容积（Vss）约为 450 升。硫酸艾沙康唑胶囊高度结合蛋白质（大于 99%），主要与白蛋白结合。

消除

代谢：体外研究表明，硫酸艾沙康唑胶囊在血液中被酯酶（主要是丁酰胆碱酯酶）迅速水解为硫酸艾沙康唑胶囊。硫酸艾沙康唑胶囊是细胞色素 P450 酶 3A4 和 3A5 的底物。

在人体中单次给予 [氰基 - 14C] 硫酸艾沙康唑胶囊和 [吡啶基甲基 - 14C] 硫酸艾沙康唑胶囊后，除了活性成分（硫酸艾沙康唑胶囊）和无活性裂解产物外，还鉴定出了一些次要代谢物。除活性成分硫酸艾沙康唑胶囊外，未观察到任何单个代谢物的 AUC 大于药物相关物质的 10%。

体内研究表明，CYP3A4、CYP3A5 以及随后的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）参与了硫酸艾沙康唑胶囊的代谢。

排泄：健康志愿者口服放射性标记的硫酸艾沙康唑胶囊后，平均 46.1% 的总放射性剂量在粪便中回收，45.5% 在尿液中回收。

硫酸艾沙康唑胶囊经肾脏排泄的量不到给药剂量的 1%。

无活性裂解产物主要通过代谢及随后代谢产物经肾脏排泄而消除。完整裂解产物经肾脏消除的量不到总给药剂量的 1%。静脉给予放射性标记的裂解产物后，95% 的总放射性剂量经尿液排出。

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