恩曲替尼致肺腺癌患者暴发性心肌炎病例报告

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恩曲替尼致肺腺癌患者暴发性心肌炎病例报告

肺腺癌治疗中，ROS1融合是重要的靶点，其在非小细胞肺癌患者中占比1% - 2%，且治疗效果较好。恩曲替尼是一种ROS1酪氨酸激酶抑制剂，是ROS1融合阳性癌症的主要治疗药物。这类药物显著改善了晚期癌症患者的预后。恩曲替尼的常见心脏不良反应包括QT间期延长和左心室功能障碍，罕见情况下可导致心包炎、心肌梗死和心肌炎。我们报告了一例由恩曲替尼引起的心肌炎病例，病情进展迅猛，需机械循环支持和多学科综合治疗。

老挝版恩曲替尼

病例报告

一名27岁阿米什男性因恶性胸腔积液、右下肢深静脉血栓和IV期右中肺腺癌（ROS1基因融合阳性）就医。他于就诊前2周开始口服恩曲替尼（600 mg，每日一次）。此次因突发呼吸困难和端坐呼吸入院，无呼吸道或胃肠道感染症状。生命体征显示：体温36.2℃，血压131/77 mmHg，心率88 bpm，呼吸频率18次/min，氧饱和度95%（室内空气）。体格检查发现双肺底湿啰音和双下肢轻度水肿（+1）。实验室检查显示：B型利钠肽（BNP）356 pg/mL，高敏肌钙蛋白I（hs-TnI）>27000 ng/L（连续5次检测结果相同），乳酸4.2 mmol/L，AST 109 U/L，ALT 59 U/L。其他实验室检查（包括血常规、电解质、肌酐、胆红素和碱性磷酸酶）均正常。胸部X光显示右侧少量胸腔积液，CT血管造影未发现肺栓塞。超声心动图（TTE）显示EF为35%，无局部室壁运动异常。心电图（ECG）显示缓慢型心室性心动过速（VT），伴有ST段改变(图1A - E)。  

初步考虑恩曲替尼相关心肌炎、病毒性心肌炎、冠状动脉疾病、冠状动脉痉挛和Takotsubo心肌病。左心导管检查未发现明显异常。导管检查后，患者出现心室颤动（VF），经高级心血管生命支持（ACLS）恢复自主循环（图1F）。随后因难治性VT接受体外膜氧合（ECMO）支持，并使用Impella辅助装置进行左心室引流，但因心律失常被移除。住院第6天，因血流动力学不稳定和难治性VT，行右心室心内膜活检，结果显示淋巴组织细胞性炎症，诊断为活动性心肌炎。EF在第6天降至20%，第8天开始恢复至40%，第10天左右心室功能均恢复正常。心脏磁共振成像（CMR）显示EF为60%，心外膜延迟强化，支持心肌炎诊断。 未发现既往缺血性损伤的证据。存在少量环形心包积液，但无心包炎的证据（图2）。 

进一步检查排除了流感、冠状病毒（包括COVID-19）、腺病毒等感染，以及自身免疫性疾病。C反应蛋白（CRP）在VT风暴和心力衰竭后升高至35.7 mg/L（正常<10 mg/L）。住院第2天开始使用甲泼尼龙（1 g/d，持续3天），随后逐渐减量至泼尼松10 mg/d。患者出院时携带可穿戴式心脏除颤器，继续使用胺碘酮和美托洛尔,住院及出院后均停用恩曲替尼。 出院数月后，重复TTE显示EF降至45%，但未发现明确原因。患者随后出现肿瘤进展，导致恶性心包积液，细胞学检查提示腺癌。患者选择放弃进一步化疗或免疫治疗，转而接受临终关怀，最终在心肌炎发病后4个月去世。

讨论

酪氨酸激酶在癌细胞生存和增殖中起重要作用，同时也影响心肌细胞存活。抑制酪氨酸激酶可能导致心肌功能障碍，甚至引发心肌炎等心脏毒性。我们的患者是一名年轻男性，因ROS1融合阳性肺癌接受恩曲替尼治疗，但很快出现心肌炎，病情进展迅猛。在临床试验中，恩曲替尼导致心肌炎的概率较低（0.3%），但一旦发生，可能危及生命。FDA建议所有使用恩曲替尼的患者在治疗前进行基线心电图（ECG）检查，有心力衰竭风险的患者还需进行超声心动图（TTE）检查。治疗期间，需定期监测心功能，包括血压、血脂、心电图（每3个月一次）以及心脏生物标志物。对于高风险患者（如有高血压、心血管疾病、QTc延长等），建议进行心脏病学咨询和更频繁的监测。我们的患者在治疗2周后出现心肌炎，表现为心力衰竭和心律失常，需要机械循环支持（如ECMO）。心内膜活检证实为心肌炎，心脏磁共振成像（MRI）也支持诊断。经过积极治疗，他的心功能逐渐恢复，EF从20%恢复到60%。尽管如此，他的肿瘤仍在进展，最终因恶性心包积液导致心力衰竭，选择放弃进一步治疗。

这个病例提醒我们，癌症治疗相关的心脏毒性可能在低风险人群中发生，尤其是在使用TKI类药物时。尽管恩曲替尼的心肌炎发生率低，但一旦出现，病情可能非常严重。因此，临床医生在使用此类药物时需密切监测患者的心脏状况，尤其是在治疗初期。对于心肌炎患者，需多学科协作，评估是否继续抗癌治疗，并根据心脏毒性情况调整治疗方案。

结论

我们的发现是第三例与恩曲替尼相关的心肌炎报告，也是首例因心源性休克和心室性心动过速（VT）风暴需要体外膜氧合（ECMO）支持的暴发性、危及生命的心肌炎病例。及时识别恩曲替尼的心脏不良反应至关重要，因为通过迅速有效的治疗，可以减轻恩曲替尼引起的心肌炎的影响。在我们的病例中，通过快速给予抗心律失常药物和血流动力学支持，患者成功存活了由暴发性心肌炎引起的心室性心动过速风暴和心源性休克。

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