KRAS突变的耙向药有哪些？

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KRAS曾被认为是“不可成药”的靶点，但近年来取得了突破性进展。目前的药物主要针对KRAS G12C这种特定突变，其他突变的靶向药也在快速发展。

以下是详细的分类列举：

一、已获批上市的KRAS靶向药

这些药物目前主要用于非小细胞肺癌（NSCLC） 和结直肠癌（CRC） 等实体瘤，且患者需要携带 KRAS G12C 突变。

1. Sotorasib （索托拉西布，商品名：Lumakras/Lumykras 卢马克拉斯）

靶点: KRAS G12C

适应症:

适用于治疗既往至少接受过一种全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC） 成人患者。

适用于治疗既往接受过含氟尿嘧啶和奥沙利铂或伊立替康的化疗后疾病进展的KRAS G12C突变结直肠癌（CRC） 成人患者。

特点: 全球首款获批的KRAS抑制剂，具有里程碑意义。

2. Adagrasib （阿达格拉西布，商品名：Krazati 克雷扎蒂）

靶点: KRAS G12C

适应症:

适用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC） 成人患者。

获美国FDA加速批准用于治疗既往接受过含氟尿嘧啶和奥沙利铂或伊立替康的化疗后疾病进展的KRAS G12C突变结直肠癌（CRC） 成人患者。

特点: 设计上具有更长的半衰期和良好的中枢神经系统（CNS）渗透性，对脑转移可能有一定效果。

二、在研及临床阶段的主要KRAS靶向药

除了针对G12C，药企正在积极开发针对其他KRAS突变（如G12D, G12V等）以及更广谱的抑制剂。

1. 针对KRAS G12C的在研药物

Divarasib （GDC-6036）: 由罗氏开发，在NSCLC和CRC中显示出高响应率，目前处于III期临床阶段。

JDQ443: 由诺华开发，正在进行的临床试验探索其单药或与其它药物（如SHP2抑制剂TNO155）联合使用的效果。

2. 针对其他KRAS突变的在研药物（重大突破方向）

这是目前研发最活跃的领域，旨在攻克更常见的KRAS突变。

针对KRAS G12D:

MRTX1133 （Mirati Therapeutics）：一种非共价、强效且选择性的KRAS G12D抑制剂，临床前数据优异，已进入I/II期临床试验。这是针对“不可成药”G12D突变的重大希望。

ASP3082 （安斯泰来）：一期临床数据显示出初步抗肿瘤活性。

针对KRAS G12V:

目前尚无进入临床后期的特效药，但多家公司正在开发中。

泛KRAS抑制剂:

RMC-6236 （Revolution Medicines）：一种首创的、口服的RAS(ON)多选择性抑制剂，设计用于治疗多种RAS G12X 和RAS WT 激活突变的肿瘤，覆盖范围更广（包括G12C, G12D, G12V等）。已进入I/II期临床，潜力巨大。

BI 3706674 & BI 1823911 （勃林格殷格翰）：两种分别靶向RAS通路不同状态的分子，正在探索其联合用药的效果。

3. 间接靶向KRAS通路的药物

由于KRAS信号通路复杂，间接抑制其下游或上游节点也是一种策略。

SHP2抑制剂: 如 RMC-4630、TNO155。SHP2是RAS-MAPK信号通路上的关键节点，抑制SHP2可以阻断KRAS突变驱动的信号传导。它们常与KRAS抑制剂或MEK抑制剂等联合使用，以克服耐药性或增强疗效。

MEK抑制剂: 如 曲美替尼、考比替尼。MEK是KRAS直接的下游效应分子。这类药物已获批用于BRAF突变肿瘤，但对KRAS突变肿瘤单药效果有限，多用于联合治疗策略。

总结与使用注意事项

必须进行基因检测: 使用任何KRAS靶向药的前提是通过基因检测（如NGS） 确认肿瘤组织中存在相应的KRAS突变亚型（例如G12C）。不同亚型对药物响应完全不同。

耐药性问题: 与所有靶向药一样，KRAS抑制剂最终也会出现耐药。当前的研究重点是如何通过联合用药（如KRAS抑制剂 + SHP2抑制剂、免疫治疗等）来延迟或克服耐药。

未来方向: 研发的重点正在从G12C扩展到更常见的G12D等其他突变，并朝着开发能覆盖多种突变的“泛KRAS抑制剂”努力。

简要汇总表：

药物名称 (通用名)

商品名/研发代号

靶点

研发状态

主要适应症

Sotorasib

Lumakras

KRAS G12C

已获批

NSCLC, CRC

Adagrasib

Krazati

KRAS G12C

已获批

NSCLC, CRC

Divarasib

GDC-6036

KRAS G12C

III期临床

NSCLC, CRC 等

MRTX1133

MRTX1133

KRAS G12D

I/II期临床

胰腺癌、CRC等（G12D突变）

RMC-6236

RMC-6236

泛KRAS

 (G12X)

I/II期临床

多种KRAS突变实体瘤

请注意，药物研发进展迅速，此列表仅供参考，用药请务必遵从专业医生的指导。

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