乳腺癌用药：依维莫司（Everolimus）在国人中疗效如何？对绝经前患者有用吗？一文说清楚

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乳腺癌用药：依维莫司（Everolimus）在国人中疗效如何？对绝经前患者有用吗？一文说清楚

在抗肿瘤治疗领域，依维莫司（Everolimus）凭借对 mTOR 信号通路的精准抑制作用，成为多种难治性晚期实体瘤治疗中的 “关键角色”。

与多靶点抗癌药不同，依维莫司聚焦于 mTOR 这一调控肿瘤细胞生长的核心 “分子开关”，通过阻断该通路的异常激活，从源头抑制肿瘤增殖、侵袭与血管生成，尤其在单靶点药物耐药或传统治疗无效的场景中，展现出不可替代的临床价值。

依维莫司的核心优势源于其对 mTOR 信号通路的高度选择性。mTOR 是细胞内 PI3K/Akt/mTOR 通路的核心组分，这一通路相当于细胞的 “生长指挥中心”，负责调控细胞增殖、代谢、血管生成及细胞存活。

在肾癌、乳腺癌等多种癌症中，mTOR 通路常因基因突变、基因扩增或上游信号异常激活而 “失控”，导致肿瘤细胞不受限制地生长、扩散，并通过促进新生血管形成获取充足营养。

依维莫司会与细胞内的 FKBP12 形成稳定复合物，该复合物可精准识别并结合 mTOR 激酶，直接抑制其活性。这一过程会进一步阻断下游 S6K1 和 4E-BP1 等关键效应分子的磷酸化 —— 前者是细胞蛋白质合成的 “加速器”，后者则是细胞周期进展的 “刹车器”，二者被抑制后，肿瘤细胞的蛋白质合成受阻、细胞周期停滞于 G1 期，无法继续分裂增殖。

同时，依维莫司还能抑制肿瘤血管内皮细胞的生长因子信号，减少新生血管生成，切断肿瘤的 “营养供给线”，并轻度调节肿瘤微环境，降低免疫抑制状态，间接增强机体对肿瘤的免疫清除能力。

诺华的依维莫司片2009年在美国获批上市，2013年进入中国市场，2017年被纳入国家医疗保险药品目录。

在国际上已获批用于治疗多种肿瘤，包括晚期肾细胞癌、晚期胰腺神经内分泌肿瘤、结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤以及绝经后雌激素受体阳性/Her2阴性晚期乳腺癌等。此外，依维莫司还以不同商品名注册用于预防器官移植后的排斥反应。

2022年2月，依维莫司获 NMPA 批准，与依西美坦联合用药，联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体2-阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。

为深入了解依维莫司在中国人群的临床表现，我国启动了BOLERO-5研究。这是一项Ⅱ期试验，旨在评估依维莫司联合依西美坦治疗来曲唑或阿那曲唑治疗后复发的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的疗效。

该研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括独立评审委员会（BIRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）以及安全性和耐受性等。

研究结果显示，该研究达到了主要终点，依维莫司联合依西美坦组（80例）的中位PFS较安慰剂联合依西美坦组（79例）显著延长了5.4个月，疾病进展或死亡风险显著降低了48%。

在安全性方面，依维莫司联合依西美坦组和安慰剂联合依西美坦组因不良事件（AEs）导致的停药率分别为5.0%和3.8%，3级及以上AEs发生率分别为45.0%和11.4%，未发现新的安全性问题，与两种药物已知的安全性特征相符。

中国乳腺癌患者的平均发病年龄为45~55岁，且多数为绝经前患者。那依维莫司能否在绝经前患者中延续其在绝经后患者中的治疗优势？

基于这一问题，我国19家中心开展了MIRACLE研究，以评估依维莫司治疗选择性激素受体调节剂（SERM）耐药的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

MIRACLE研究共纳入199例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者在完成他莫昔芬（TAM）辅助治疗后的24个月内或在晚期疾病TAM治疗期间出现疾病进展。

疗效结果显示，依维莫司组的中位PFS为19.2个月，而对照组的PFS为11.0个月，依维莫司组疾病进展风险降低了40%。此外，依维莫司联合来曲唑治疗组的ORR为34.4%，CBR为67.7%。

MIRACLE研究主要终点

依维莫司在治疗内分泌耐药的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效得到了首次证实，为依维莫司在乳腺癌治疗领域的应用提供了新的有力证据。

用法用量方面，依维莫司的建议剂量是10mg，每天一次，最好在每天相同的时间口服。该药物可以与食物一起服用，也可以在空腹时服用。服用时需用一杯水整片吞服，切勿咀嚼或压碎药片。

对于难以吞咽药片的患者，可在用药前将药片放入约30ml的水中，轻轻搅拌直至完全溶解，随后立即服用。服用后，需用少量水冲洗杯子，并将冲洗液一并服下，以确保完整摄入药物剂量。

若患者在正常服药时间后6小时内想起漏服，可立即补服；若超过6小时，则应跳过漏服剂量，于次日按常规时间继续服药，切勿为弥补漏服而加倍剂量服用。

主要不良事件有口腔炎、皮疹、乏力、腹泻、食欲下降、恶心、非感染性肺炎、高血糖、高脂血症、贫血等。其中严重不良事件（≥ 3级）包括高血糖症、口腔炎、贫血和腹泻。

作为 mTOR 信号通路的选择性抑制剂，依维莫司以其精准的作用机制和明确的疗效，在晚期肾癌、HER2 阴性乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤及 TSC 相关肿瘤中确立了不可替代的治疗地位，尤其为既往靶向治疗耐药的患者提供了 “续贯治疗” 的可能，有效延长了患者的疾病稳定时间和生活质量。尽管其不良反应需细致管理，但通过规范的剂量调整、对症处理及患者教育，多数患者可安全耐受治疗并从中获益。

随着临床研究的深入，依维莫司与 PD-1 抑制剂、抗血管生成药物等的联合治疗方案已在多种实体瘤中开展探索，有望进一步拓展其应用场景。

未来，依维莫司将继续在抗肿瘤治疗领域发挥重要作用，为更多难治性晚期肿瘤患者带来新的生存希望。

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