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6年随访结果：维奈克拉（VEN、维奈托克）联合奥妥珠单抗 (Obi) 适用于初治慢性淋巴细胞白血病患者！医保报销范围及价格

发布日期：2024-12-02 11:11:21 浏览量：57

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固定疗程的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 靶向联合治疗已成为治疗一线和复发/难治性 CLL 的既定疗法。通过使用 BCL2 同源性模拟剂维奈克拉 (Ven) 靶向 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2)，并将其与利妥昔单抗或奥妥珠单抗 (Obi) 等 CD20 抗体相结合，有可能在既往接受过治疗的 CLL 患者以及未经治疗的 CLL 患者中诱导快速缓解，并且具有较高的不可检测微小残留病 (uMRD) 率。这种方法为许多患者提供了停止治疗的机会，同时还能维持数年的无治疗缓解期。

由于CLL的临床和生物学异质性，固定疗程治疗后的预后和疾病动态会有所不同。因此，有必要在未来的长期随访中仔细研究缓解持续时间以及与反应相关的预后因素和生物标志物。

III 期 CLL14 研究探索了 Ven 与 2 型 CD20 抗体 Obi (Ven-Obi) 的固定疗程联合治疗，与苯丁酸氮芥加 Obi (Clb-Obi) 的化学免疫疗法进行比较，适用于未经治疗的 CLL 和共存疾病患者。在此报告了 CLL14 研究的 6 年结果。

方法

总共招募了 432 名患者；216 名随机分配至 Ven-Obi 组，216 名随机分配至 Clb-Obi 组。患者入组时的中位年龄为 72 岁，累积疾病评分量表评分中位数为 8，肌酐清除率中位数为 66.3 mL/min。总共有 59.8% 的患者具有未突变的免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 状态，11.8% 的患者具有 del(17p) 和/或TP53突变，其中大多数患者同时具有 del(17p) 和TP53突变。64.3% 的患者存在国际预后指数高风险或极高风险 CLL，26.4% 和 9.3% 的患者分别患有中风险或低风险疾病。

截至 2022 年 11 月 14 日的数据截止时，所有患者均已停止接受研究治疗至少 5 年。截至此数据截止时患者人群的中位年龄为 77 岁（范围：45-96 岁）。中位观察时间为 76.4 个月（四分位距：52.5-80.5）。

结果

随机分组后 6 年，Ven-Obi 组的估计 OS 率为 78.7%，Clb-Obi 组的估计 OS 率为 69.2%（HR，0.69；95% CI，0.48-1.01；P = .052；图 1A）。

Ven-Obi 组的 48 例死亡中，9 例（18.8%）与 CLL 进展有关，而 Clb-Obi 组的 70 例死亡中，26 例（37.1%）与 CLL 进展有关。 Ven-Obi 组 (6 年 OS 率，60.0% vs 81.9%；HR，2.31；95% CI，1.15-4.65 )和Clb- Obi组 (6 年 OS 率，49.2% vs 72.9%；HR，2.50；95% CI，1.36-4.59；图 1B) 中，del(17p)和/或 TP53突变患者的 OS 均短于无 del(17p) 和/或 TP53 突变的患者。

在 Ven-Obi 组中，未发生 IGHV 突变的患者的 OS 并不显著短于发生 IGHV 突变的患者 (6 年 OS 率，77.7% vs 82.1%；HR，1.43；95% CI，0.75-2.70)。

相比之下，在 Clb-Obi 组中，未发生 IGHV 突变的患者的 OS 明显短于发生 IGHV 突变的患者（6 年 OS 率，63.0% vs 79.7%；HR，2.00；95% CI，1.17-3.41；图 1C）。对于未发生 IGHV 突变的患者，Ven-Obi 组的 OS 明显长于 Clb-Obi 组（HR，0.58；95% CI，0.36-0.92）。

多变量分析表明，年龄（≥75岁）和复杂核型是Ven-Obi组OS的独立负面预后因素，而年龄、东部肿瘤协作组体能状态、β2微球蛋白、del(17p)的存在、未突变的IGHV状态和复杂核型是Clb-Obi组OS的独立负面预后因素（图1D）。

图1：(A) 根据 Ven-Obi (蓝色) 和 Clb-Obi (红色) 组的 OS。(B) 根据TP53缺失/突变的存在 (实线) 或不存在 (虚线) 的 OS。(C) 根据突变 (实线) 或未突变 (虚线) IGHV 状态的 OS。(D) Ven-Obi (上图) 和 Clb-Obi 组 (下图) OS 的多变量模型。ECOG，东部肿瘤协作组。mIGHV，突变的 IGHV；uIGHV 未突变的 IGHV；del/mut，缺失和/或突变。

在随访第 60 个月，即治疗结束后 5 年，Ven-Obi 组有 17 名（意向治疗人群的 7.9%）患者仍然有 uMRD（外周血二代测序显示< 10 −4 ），22 名（10.2%）患者有低 MRD（≥10 −4且 <10 −2），23 名（10.6%）患者有高 MRD（≥ 10 −2；图 2A），而 Clb-Obi 组有 4 名（1.9%）uMRD，9 名（4.2%）低 MRD，18 名（8.3%）高 MRD（图 2 B）。

在随访 60 个月时有 MRD 样本的患者中，Ven-Obi 组 62 例中 17 例（27.4%）的 MRD 水平 < 10 −4，Clb-Obi 组 31 例中 4 例（12.9%）的 MRD 水平维持在 < 10 −4的患者的共同特征是 IGHV 突变状态（Ven-Obi 组 17 例患者中的 15 例 [88.2%]）和单独的 del(13q)（Ven-Obi 组 17 例患者中的 12 例 [70.6%]）。

图2：(A) 通过下一代测序对 Ven-Obi 组的外周血进行 MRD 评估。(B) 通过下一代测序对 Clb-Obi 组的外周血进行 MRD 评估。(C) 根据 Ven-Obi 组的 MRD 状态进行里程碑式 PFS 分析。(D) 根据 Clb-Obi 组的 MRD 状态进行里程碑式 PFS 分析。

随机分组后 6 年，Ven-Obi 组的 PRO 问卷完成率高达 89.3%，Clb-Obi 组的完成率高达 92.9%。在 PRO 人群中，Ven-Obi 组有 197 名患者，Clb-Obi 组有 198 名患者。

与 Clb-Obi 组相比，Ven-Obi 组的总体健康状态/生活质量量表评分中 TUDD 显著更长（中位 TUDD，82.1 vs 65.1 个月；HR，0.70；95% CI，0.51-0.97），表明与 Clb-Obi 治疗相比，Ven-Obi 治疗后健康相关生活质量持续。

Ven-Obi 组的疲劳 TUDD 显著长于 Clb-Obi 组（中位 TUDD，82.9 vs 64.4 个月；HR，0.65；95% CI，0.47-0.90），表明 Ven-Obi 后的疲劳程度低于 Clb-Obi。

在其他分析领域，治疗组之间没有观察到 TUDD 的统计学显著差异。在 Ven-Obi 组中，除了总体健康状况/生活质量量表评分和疲劳的 6 年 TUDD 率分别为 57.6%（Clb-Obi：47.6%）和 58.6%（Clb-Obi：45.4%）外，失眠和情绪功能领域的 TUDD 率最高（6 年率分别为 54.4% 和 54.5%），与 Clb-Obi 组相当（分别为 50.6% 和 51.3%）。与基线分析的平均变化进一步表明，Ven-Obi 和 Clb-Obi 组的疲劳或失眠量表基本保持不变。

安全性

在观察期内（中位数，Ven-Obi 组 76.8 个月，Clb-Obi 组 75.8 个月），Ven-Obi 组 212 名接受治疗的患者中 133 名（62.7%）报告了严重不良反应，Clb-Obi 组 214 名接受治疗的患者中 101 名（47.2%）报告了严重不良反应。

两个研究组的大多数不良反应都发生在治疗期间，而 Ven-Obi 组 9.9% 的不良反应和 Clb-Obi 组 6.9% 的不良反应发生在治疗后。

根据研究方案，一旦开始下一线治疗，则无需报告不良反应（相关的严重不良反应和 SPM 除外），因此，由于下一线治疗和死亡人数较多，Clb-Obi 组报告的事件可能较少。

维奈克拉

老挝卢修斯维奈托克