FLT3靶向药米哚妥林联合强化化疗治疗核心结合因子白血病(CBFL)：完全缓解率97%！国内上市纳入医保了吗？

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FLT3靶向药米哚妥林联合强化化疗治疗核心结合因子白血病(CBFL)：完全缓解率97%！国内上市纳入医保了吗？

核心结合因子白血病 (CBFL) 的特征是影响 CBF 复合物成分的细胞遗传学畸变，并伴有其他遗传和表观遗传突变 。研究表明，KIT、FLT3和NRAS等基因突变在 CBFL 患者中很常见，并增加了该疾病的分子复杂性。

KIT突变在 CBFL 中更为常见，约占 30% 的患者。大多数突变涉及外显子 17，该外显子编码 KIT 的激活环，这是一个关键的调控区域。外显子 17 的 D816 残基突变代表 CBFL 中的突变热点，如在 FLT3 中观察到的 D835 突变。外显子 8 突变也会发生在 CBFL 中，并导致 KIT 受体的组成性激活，即使在没有其配体干细胞因子 (SCF) 的情况下也是如此。总体而言，基因表达研究一致表明，无论 KIT 是否发生突变，CBFL 中的 KIT 表达量都很高。

米哚妥林 (PKC412) 是一种多靶点 TKI，在治疗急性髓系白血病 (AML) 方面显示出良好的前景，尤其是对携带FLT3突变的患者。米哚妥林可抑制多种激酶，包括 KIT、FLT3、蛋白激酶 C (PKC) 和血管内皮生长因子受体 2 (VEGF-R2)。体外研究表明，该药物对野生型 KIT 和多种 KIT 突变体均有效，包括涉及外显子 8 和 D816 突变的突变体。

印度版 米哚妥林获批上市

国内上市了吗：暂未在国内获批上市

纳入医保了吗：截止目前，未纳入医保，不能报销

米哚妥林儿童剂量：

米哚妥林是一种用于治疗特定癌症的药物，其使用需要在医生的指导下进行，特别是对于儿童患者。根据现有的资料，米哚妥林并未被批准用于儿童，因此没有具体的儿童剂量信息。

REL-AML 001/2017研究评估了米哚妥林联合强化化疗对 CBFL 患者的安全性和有效性。

方法

这是一项前瞻性、介入性、单组、开放标签的 II 期多中心试验 ，该试验由伦巴第医学网 (REL) 开展，招募了 34 名连续成年 CBFL 患者，其中 16 名携带RUNX1::RUNX1T1重排，18 名携带CBFB::MYH11重排。该试验旨在评估添加米哚妥林是否可以将两年复发率从之前观察到的 48% 降低至 -28% 。

符合条件的患者年龄在 18-65 岁之间，诊断为新发 CBFL，接受标准诱导化疗（“3 + 7”方案），然后接受高剂量阿糖胞苷巩固治疗，在诱导和巩固治疗期间，米哚妥林以 50 毫克的剂量每天两次在第 8 天至第 21 天给药。在达到缓解的患者中，米哚妥林在巩固治疗后还作为维持治疗，最长 12 个月（28 天为一个周期）。

该试验的主要终点是两年复发率，而次要终点包括总生存期 (OS)、无病生存期 (DFS) 以及 CBFL 患者在诊断和复发时的遗传异质性评估。

结果

试验结果显示，CR 率为 97%，34 名患者中有 33 名达到 CR。一名表达 RUNX1::RUNX1T1 和 FLT3-ITD 的患者对两个疗程的诱导治疗仍具有耐药性，并在诊断后 6 个月因病情进展而死亡。

但整个队列的复发率为 51.51%，33 名患者中有 17 名复发，未达到试验的主要终点。具体而言， CBFB::MYH11组的 RI 为 38.8%（18 名患者中有 7 名），RUNX1::RUNX1T1组的 RI 为 66.6%（15 名患者中有 10 名）。在复发患者中，16 名接受了异基因移植，6 名患者因疾病进展或移植相关死亡而死亡。所有复发患者均接受了挽救性化疗。

中位随访时间为 31.5 个月（范围为 6-70 个月），试验记录到整个队列的 OS 率为 73.52%（34 名患者中的 25 名，图 1A），DFS 率为 48.4%。诊断后 12 个月，两组的 DFS 有显著差异（图 1B）。然而，由于风险患者样本量较小，并且对数秩检验比较的是整个随访期间的曲线，因此未达到统计学显著性。

图片

图1：(A) 18 名CBFB::MYH11患者（红线）和 16 名RUNX1::RUNXT1患者（蓝线）的OS。p  = 0.274。(B) 18 名CBFB::MYH11患者（未达到中位 DFS）和 15 名RUNX1::RUNX1T1患者（中位 DFS 14 个月）的DFS。p  = 0.184。刻度表示右删失时间。图中下方报告了处于危险中的患者数量。(C) 参加临床试验的 32 名 CBFL 的诊断时的突变状况。根据 CBFL 融合类型RUNX1::RUNX1T1（n  = 16）和CBFB::MYH11（n  = 16），以图形方式表示从 NGS 分析中获得的复发突变基因的频率。 (D) 5 例复发性 CBFL 病例（KIT变异）和 4 例复发性 CBFL 病例（FLT3变异）的突变数据。KIT和FLT3基因突变等位基因频率 (MAF) 的图形表示来自诊断和随访时的 NGS 分析。每个患者的 KIT 和 FLT3 突变 MAF 分析以颜色区分：通过颜色区分诊断时间（红色）和随访/复发时间（绿色）。

34 名患者中有 9 名（26.4%）死亡。其中 4 名患者死亡时处于 CR 状态：1 名患者在巩固期间死于 COVID-19 肺炎，3 名患者在移植后死于西尼罗河脑炎、移植物抗宿主病 (GVHD) 和与中性粒细胞减少症相关的脓毒症。通过单变量分析，一些变量根据临床反应表现出一定的显著性。至于 DFS，诊断时和第三个巩固周期后的 WBC 计数和转录本数量与风险增加显着相关（Wald 检验p值 < 0.05），尽管未经多重检验校正。至于 OS，只有诊断时的FLT3突变与风险增加显着相关。尽管FLT3突变对米哚妥林表现出敏感性，但它似乎预示着不良预后。此外，在维持期观察到病理转录水平逐渐降低，仅 inv(16) 患者的水平无法检测到。

为了进一步了解疾病进展的模式，对复发患者的样本进行了新一代测序 (NGS) 分析。患者样本的 NGS 分析显示诊断时存在显著的遗传异质性。28 %的患者存在KIT突变， 25% 的患者检测到FLT3突变。NRAS和CEBPA突变也很常见，分别发生在 21.9% 和 12.6% 的患者中（图 1C）。值得注意的是，这些突变的分布在t (8;21) 患者和 inv(16) 患者之间有所不同。例如，FLT3突变在t (8;21) 病例中更常见，而NRAS突变更常与 inv(16) 相关。此外，与不良结果相关的KIT外显子 17 突变主要见于 RUNX1::RUNX1T1 融合患者，进一步凸显了两组细胞遗传学之间的分子差异。

该研究还检查了复发时的遗传图谱，揭示了亚克隆群体的出现和诊断时检测到的某些突变的丢失。几名复发患者的FLT3和NRAS突变不再存在，这表明米哚妥林可有效根除这些克隆，正如之前观察到的那样 。然而，KIT突变在某些情况下仍然存在，尽管突变等位基因频率有所降低（图 1D）。这些发现强调了 CBFL 的动态性质，以及继续研究导致复发和对治疗产生耐药性的分子机制的必要性。

结论

综上所述，从本研究的 34 名患者中获得的数据表明，米哚妥林与密集 CT 相结合，是治疗 inv(16) AML 患者的潜在有效辅助疗法。相反，在t (8;21) AML 病例中未观察到明显改善，证实了同时观察的结果。这些不同的结果可能归因于 t (8;21) 病例中外显子 17- KIT 和 FLT3-ITD 突变的患病率更高。

通过比较诊断和复发时的白血病样本，观察到所有病例中含有FLT3突变的克隆都被清除，而KIT突变仍然存在，尽管突变等位基因频率 (MAF) 降低。这表明米哚妥林可能无法完全抵消KIT突变的影响。

由于已确定野生型 KIT 和密码子 816 的突变体对米哚妥林具有敏感性，因此二级激酶结构域突变 (SKDM) 或 II 酪氨酸激酶结构域突变以外的其他突变可能对该药物具有不同的敏感性特征。能够赋予对米哚妥林耐药性的特征最明显的 SKDM 包括 V654A、N655K 和 D677N 变体。由于这些后一种变体未包含在测序的热点区域中，因此将它们纳入未来的面板以评估 KIT 突变体对米哚妥林的耐药性潜力可能会很意义。

尽管存在这些挑战，但该试验提供了有关 CBFL 分子异质性以及靶向疗法改善这些患者结果的潜力的宝贵见解。未来的研究可能会侧重于改进治疗策略和识别新药物以进一步提高 CBFL 患者的治疗效果。

据悉，米哚妥林的仿制药已在印度正式上市。对于需要购买此药的患者来说，现在有了更多的选择。若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。仿制药为那些寻求更经济、有效治疗方案的患者带来了希望。

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