索托拉西布（AMG510）联合治疗新进展：为KRAS突变结直肠癌患者带来新希望!中国何时上市？

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索托拉西布（AMG510）联合治疗新进展：为KRAS突变结直肠癌患者带来新希望!中国何时上市？

索托拉西布（Sotorasib，也称为AMG 510或Lumakras）是一种针对KRAS G12C突变的口服靶向药物，它通过不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，阻断其信号通路，从而抑制癌细胞的增殖和扩散。在结直肠癌（CRC）治疗中，索托拉西布显示出对化疗难治性KRAS G12C突变患者的潜在疗效。

索托拉西布联合帕尼单抗：显著延长患者PFS

老挝卢修斯索托拉西布

根据临床研究，索托拉西布联合帕尼单抗（一种EGFR抑制剂）在化疗难治的KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中显示出可接受的安全性和有前景的疗效。

在剂量扩展组中，该组合治疗的客观缓解率为30%，疾病控制率为92.5%，中位无进展生存期为5.7个月，中位总生存期为15.2个月，与标准治疗相比显示出显著改善。

此外，另一项3期试验CodeBreaK 300的研究结果也表明，与标准治疗相比，两种剂量的索托拉西布联合帕尼单抗均延长了无进展生存期，960 mg索托拉西布加帕尼单抗组的中位无进展生存期为5.6个月，而标准治疗组为2.2个月。

这些研究结果支持索托拉西布与帕尼单抗的组合治疗可能通过协同抑制EGFR和RAS-MAPK通路来克服KRAS G12C抑制剂单独治疗诱导的耐药性，为KRAS G12C突变结直肠癌患者提供了新的治疗选择。

索托拉西布（Sotorasib）的其他联合用药策略

1. 索托拉西布联合化疗：

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的SCARLET研究显示，索托拉西布联合化疗在KRAS G12C突变晚期非鳞状非小细胞肺癌中展示出了高达88.9%的客观缓解率，且中位OS达20.6个月。

2. 索托拉西布联合PD-1抑制剂：

在CodeBreaK 100/101研究中，索托拉西布与PD-1抑制剂联合应用于KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，展现出了令人鼓舞的疗效。

该研究是一项Ib期、开放标签的多中心探索性研究，共纳入58例患者。

患者每日接受索托拉西布联合阿替利珠单抗或帕博利珠单抗治疗，直至不可耐受的毒性或疾病进展。

研究结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为29%，包括2例完全缓解和15例部分缓解；疾病控制率（DCR）高达83%；中位缓解持续时间（DOR）达到17.9个月

3. 索托拉西布联合RMC-4998或BI-2865：

在克服临床对KRAS G12C-OFF共价阻断的耐药性方面，研究显示索托拉西布与RMC-4998或BI-2865的联合使用在耐药环境中显示出优越的疗效。

4. 索托拉西布在中国的3期临床研究：

安进（Amgen）在中国启动了一项3期临床研究，评估索托拉西布与铂类双药化疗联合应用的有效性与安全性，针对的是PD-L1阴性且KRAS p.G12C阳性的IV期或晚期IIIB/C期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

这些联合用药策略旨在克服或预防对索托拉西布的耐药性，提高治疗效果，并为KRAS G12C突变的肿瘤患者提供更多的治疗选择。

5.索托拉西布与阿法替尼联用：

在一项1b期研究中，索托拉西布和泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼的联合治疗在体外显示出协同抗肿瘤活性。

这项剂量探索/扩展研究招募了既往治疗（包括KRAS G12C抑制剂）后病情进展的晚期KRAS p.G12C突变NSCLC患者。

患者接受960毫克索托拉西布QD和阿法替尼（20毫克或30毫克QD）治疗。

结果显示，索托拉西布/阿法替尼组合的中位治疗持续时间为64.0天，对于队列1（N=10），ORR为20.0%，DCR为70.0%；对于队列2（N=23），ORR为34.8%，DCR为73.9%

索托拉西布简要说明书

药品别名：索托雷赛、索托拉西部、索托拉希布、索妥拉西布

研发代号：AMG 510

基因靶点：KRAS G12C，AMG510只针对KRAS G12C靶点有效

生产厂家：美国Amgen安进制药公司/百济神州

中国上市:截止2024年12月份，AMG510（索托拉西布）未在中国获批上市，目前依然处于3期临床阶段，预计还需要1-2年的时间才能上市。

适应症：索托拉西布是RASGTPase家族的一种抑制剂，适用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(经FDA批准的检测确定)的成年患者，这些患者至少接受过一次既往全身治疗。

在基于总体应答率(ORR)和应答持续时间(DOR)的加速批准下批准该适应症。对该适应症的持续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。

用法用量

推荐剂量：每日一次，口服960mg。吞下整粒药片，可与食物同服，也可不与食物同服。

不良反应

最常见的不良反应(≥ 20%)为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。

最常见的实验室检测异常(≥ 25%)为淋巴细胞减少、血红蛋白减少、天冬氨酸转氨酶增加、丙氨酸转氨酶增加、钙减少、碱性磷酸酶增加、尿蛋白增加和钠减少。

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