治疗非小细胞肺癌/结直肠癌！阿达格拉西布说明书：作用功效、如何用药、副作用及对策、优势

如有需要，请咨询微信zhikang161218，备用微信：zhikang1218

治疗非小细胞肺癌/结直肠癌！阿达格拉西布说明书：作用功效、如何用药、副作用及对策、优势

阿达格拉西布（Adagrasib），也被称为Krazati或MRTX849，是由美国Mirati Therapeutics公司研发的一种新型抗癌药物。它主要针对具有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，有效控制肿瘤的生长和扩散。2022年12月，阿达格拉西布获得美国FDA批准上市，用于治疗先前至少接受过一种全身性疗法的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。截至当前时间，该药物在国内尚未上市，已有老挝卢修斯仿制药问市。阿达格拉西布的问世标志着KRAS突变非小细胞肺癌治疗的重大进步，为精准医疗开辟了新的途径。

老挝卢修斯阿达格拉西布

阿达格拉西布适应症

1、非小细胞肺癌（NSCLC）

作为单药，治疗既往接受过 ≥1 种全身治疗的KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC 成年患者；FDA 指定该药物为孤儿药。

2、结直肠癌

作为与西妥昔单抗的联合治疗，治疗患有KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性结直肠癌的成年患者。

阿达格拉西布用法用量

1、治疗前筛查

当阿达拉西与其他已知可延长 QT c的药物同时使用时，当这种联合使用无法避免时，以及充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或电解质异常患者的临床指示时，监测心电图和电解质，特别是钾和镁。

2、病人监护

在治疗期间或根据临床指示，每月监测肝功能测试（AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素），对出现转氨酶升高的患者进行更频繁的测试。

在治疗期间监测患者是否出现新的或恶化的呼吸道症状，表明间质性肺疾病（ILD）/肺炎。

治疗期间监测患者胃肠道不良反应（腹泻、恶心和呕吐）。预处理筛选

在对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者开始治疗之前，通过 FDA 批准的诊断测试确认血浆或肿瘤标本中是否存在KRAS G12C 突变。如果血浆样本中不存在突变，则测试肿瘤组织。

在对结直肠癌患者开始治疗之前，通过 FDA 批准的诊断测试确认肿瘤标本中是否存在KRAS G12C 突变。

开始治疗前监测肝功能测试（AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素）。

在开始治疗前监测心电图和电解质，特别是钾和镁。

3、口服给药

作为单一药物或与西妥昔单抗联合用药，每天口服两次。每天在同一时间给药，无论是否与食物同服。

整片吞服；不要咀嚼、压碎或劈开药片。

如果服用一剂后出现呕吐，请勿追加服用；在下一个预定时间恢复给药。

如果漏服一剂，如果距预期服药时间已过去 4 小时以上，则跳过该剂量；在下一个预定时间恢复给药。

4、剂量

成年人

非小细胞肺癌

口服/600 毫克，每日两次；继续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

结直肠癌

口服/600 mg 每日两次，与西妥昔单抗联合；直到疾病进展或出现不可接受的毒性。有关具体剂量信息，请参阅西妥昔单抗处方信息。

5、毒性剂量修改

如果阿达格拉西治疗期间出现不良反应，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。

请参阅表 1，了解阿达拉西单药或与西妥昔单抗联合使用时不良反应的推荐剂量减少。如果发生不良反应，最多允许减少2次剂量；无法耐受每日一次 600 mg 的患者永久停药。

有关西妥昔单抗相关不良反应的剂量调整，请参阅西妥昔单抗处方信息。如果停用或永久停用阿达格拉西，则停用或永久停用西妥昔单抗。如果永久停用西妥昔单抗，可继续使用阿达格拉西单药治疗。

根据不良反应的严重程度，请参阅表 2，了解不良反应的推荐剂量调整。

阿达格拉西未在中国大陆上市，尚未纳入医保，受地区、渠道等因素影响，阿达格拉西的价格也有所差异。长按识别下方二维码添加好友获取阿达格拉西底价。

阿达格拉西布不良反应

NSCLC患者最常见的不良反应（≥25%）：恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难、食欲下降。

最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）：淋巴细胞减少、血红蛋白减少、ALT增加、AST增加、低钾血症、低钠血症、脂肪酶增加、白细胞减少、中性粒细胞减少、碱性磷酸酶增加。

结直肠癌患者最常见的不良反应（≥25%）：皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲下降、水肿、贫血、咳嗽。

最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）：淋巴细胞减少、钾减少、镁减少、血红蛋白减少、AST增加、脂肪酶增加、白蛋白减少、ALT增加。

阿达格拉西布禁忌症

尚不明确

阿达格拉西布注意事项

在使用阿达格拉西布时，以下是一些重要的注意事项：

1、胃肠道不良反应

单独使用或与西妥昔单抗联合使用时报告的严重胃肠道不良反应，例如胃肠道出血（包括 3 或 4 级事件）、胃肠道梗阻（包括 3 或 4 级事件）、结肠炎（包括 3 级事件）、肠梗阻和狭窄。

经常报告恶心、腹泻或呕吐，包括 3 级事件。

监测胃肠道不良反应。根据指示提供支持治疗（包括止泻药、止吐药或补液）。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用阿达拉西。

2、QTc间期延长

作为单一药物使用以及与西妥昔单抗联合使用时报告的QT 间期延长校正率 (QT c )；会增加室性快速心律失常（例如尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险。

QT c间期增加与浓度相关。

先天性长 QT 综合征患者和同时存在 QT c延长的患者，以及服用已知会延长 QT c间期的其他产品的患者，避免使用阿达拉西。

在开始使用阿达拉西之前，以及当无法避免与已知会延长 QT 间期的其他药物同时使用时，以及患有 CHF、缓慢性心律失常或电解质异常的患者的临床指示时，应监测心电图和电解质，特别是钾和镁。纠正电解质异常。

如果发生 QT c延长，根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用阿达拉西。

3、肝毒性

据报道，单独使用或与西妥昔单抗联合使用时会出现肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。

报告 ALT/AST 升高，包括 3 级和 4 级事件。

在开始使用阿达拉西之前以及治疗期间或临床指示时每月监测一次肝功能测试（AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素）；建议对出现转氨酶升高的患者进行更频繁的检测。

4、间质性肺病/肺炎

据报道，作为单一药物使用以及与西妥昔单抗联合使用时，会出现间质性肺病（ILD）/肺炎，包括致命病例。

治疗期间监测是否出现新的或恶化的 ILD/肺炎呼吸道症状（例如呼吸困难、咳嗽、发烧）。

如果怀疑 ILD/肺炎，则停止治疗；如果没有发现其他潜在原因，请永久停用阿达格拉西。

阿达格拉西布特殊人群用药

1、怀孕

没有关于怀孕期间使用阿达格拉西的可用人类数据。在动物生殖研究中，在低于人类推荐剂量（每天两次 600 毫克）的暴露量下，没有观察到不良发育影响或胚胎-胎儿致死性。

2、哺乳期

尚不清楚阿达格拉西（或其代谢物）是否分布到人乳中，或影响产奶量或哺乳婴儿。

建议女性在阿达格拉西治疗期间以及最后一次用药后 1 周内不要母乳喂养。

3、女性和男性的生殖潜力

根据动物研究，可能会损害女性和男性的生育能力。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确定。

5、老年人使用

老年患者（≥65 岁）和年轻人之间的疗效或安全性没有总体差异。

6、肝损伤

轻度至重度肝功能损害（Child-Pugh A 至 C 级）患者中预计不会出现临床上重要的药代动力学差异。

7、肾功能损害

轻度至重度肾功能不全（Cl cr 15至<90 mL/分钟）患者中预计不会出现临床上重要的药代动力学差异。

阿达格拉西布药物相互作用

CYP 同工酶 3A4 的底物。CYP 同工酶 3A、2C9 和 2D6 以及外排转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 的抑制剂。

可能抑制 CYP 同工酶 2B6、多药和毒素排出 (MATE)-1 和 MATE-2K；可能是乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的底物。

1、影响肝微粒体酶的药物

强效 CYP3A4 诱导剂

联合使用可减少阿达格拉西的暴露；可能会因此降低有效性。

避免同时使用。

强效 CYP3A4 抑制剂

如果浓度尚未达到稳态，同时使用可能会增加阿达拉西的浓度；这可能会增加不良反应的风险。

避免同时使用，直到阿达格拉西浓度达到稳定状态（大约 8 天后）。

2、肝微粒体酶代谢的药物

敏感 CYP3A 底物

联合使用会增加 CYP3A 底物的暴露；因此可能会增加与底物相关的不良反应的风险。

除非底物处方信息中另有建议，否则应避免同时使用。

敏感 CYP2C9 底物

联合使用会增加 CYP2C9 底物的暴露；因此可能会增加与底物相关的不良反应的风险。

避免同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重的不良反应，除非底物的处方信息中另有建议。

敏感 CYP2D6 底物

联合使用会增加 CYP2D6 底物的暴露；因此可能会增加与底物相关的不良反应的风险。

避免同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重的不良反应，除非底物的处方信息中另有建议。

3、受 P-糖蛋白转运系统影响的药物

联合使用会增加 P-gp 底物的暴露；因此可能会增加与底物相关的不良反应的风险。

避免同时使用，因为最小的浓度变化可能会导致严重的不良反应，除非底物的处方信息中另有建议。

延长 QTc 间期的药物

与其他延长 QT c的药物同时使用可能会导致 QT c间期更大程度增加以及相关的不良反应（例如尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常、猝死）。

避免与其他已知会延长 QT c间期的药物同时使用。如果联合使用不可避免，请在开始使用阿达拉西之前、联合使用期间以及临床指示时监测心电图和电解质。如果 QT c间期 >500 或相对基线的变化 >60，则暂停阿达拉西；有关详细信息，请参阅“剂量”部分中的表 2。

4、特定药物

阿达格拉西布药物过量

尚不明确

阿达格拉西布药代动力学

吸收

生物利用度

血浆峰浓度和 AUC 在 400-600 mg 剂量范围内按比例增加（批准推荐剂量的 0.67-1 倍）。

给予批准的推荐剂量后8天内达到稳态；积累约6倍。

达到血浆浓度峰值的中位时间约为 6 小时。

食物

服用高脂肪、高热量膳食（约 900-1000 卡路里，50% 来自脂肪）后，阿达格拉西药代动力学没有观察到临床上的重要差异。

分配

程度

不知道是否分布到人乳中。

血浆蛋白结合

大约98%。

消除

代谢

主要由CYP3A4代谢。多次给药至稳态后，阿达拉西抑制其自身的 CYP3A4 代谢，允许 CYP 同工酶 2C8、1A2、2B6、2C9 和 2D6 促进代谢。

淘汰路线

单次口服放射性标记的阿达格拉西后，大约 75% 的剂量（14% 未改变）通过粪便排出，4.5%（2% 未改变）通过尿液排出。

半衰期

23小时。

特殊人群

根据年龄（19-89 岁）、性别、种族（白人、黑人或非裔美国人或亚洲人）、体重（36-146 kg）、东部肿瘤合作组表现状态（0 ，1)、肿瘤类型（NSCLC 或结直肠癌）或肿瘤负荷。

阿达格拉西布独特优势

阿达格拉西布作为一种针对KRAS G12C突变的靶向抑制剂，在多种癌症治疗中显示出独特的优势：

1、药效持久与广泛分布

长效半衰期：阿达格拉西布具有长达24小时的半衰期，这意味着药物在体内的作用时间较长，能够持续抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，从而提供持久的疗效覆盖。

广泛组织分布：该药物能够广泛分布于体内各组织，确保了对肿瘤细胞的全面覆盖和有效抑制。

2、血脑屏障穿透性

阿达格拉西布能穿过血脑屏障，这对于治疗可能扩散到脑部的肿瘤尤其重要。这一特性有助于最大限度地发挥药效，提高治疗效果。

3、高度选择性与特异性

高选择性：阿达格拉西布是一种高选择性的KRAS G12C抑制剂，能够精准地与KRAS G12C突变蛋白结合，而不影响正常的KRAS蛋白功能。

特异性结合：通过与KRAS蛋白的Cys12位点形成共价键，阿达格拉西布能够阻止GTP酶活化和失活的正常循环，从而抑制下游信号通路的激活，限制肿瘤细胞的生长和增殖。

4、临床效果显著

高客观缓解率：临床研究表明，阿达格拉西布在治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性，客观缓解率达到43%，疾病控制率高达79.5%。

延长生存期：该药物能够显著缩小肿瘤体积，延长患者的无进展生存期，并提高生活质量。

5、良好的耐受性与安全性

耐受性良好：阿达格拉西布单一疗法耐受性良好且安全性可控，大多数不良反应可以通过调整剂量或对症处理来管理。

安全性监测：在使用过程中，医生会定期监测患者的各项指标，确保治疗的安全性和有效性。

6、联合治疗潜力

与其他药物联用：阿达格拉西布还显示出与其他药物联合治疗的潜力。例如，与西妥昔单抗的联合治疗在晚期非小细胞肺癌患者中显示出了令人鼓舞的疗效。

免责声明