肝内胆管癌FGFR抑制剂佩米替尼、IDH抑制剂艾伏尼布、NTRK 抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼临床效果如何？附说明书、医保适应症

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肝内胆管癌FGFR抑制剂佩米替尼、IDH抑制剂艾伏尼布、NTRK 抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼临床效果如何？附说明书、医保适应症

肝内胆管癌（ ICC）是起源于肝内二级胆管至肝内最小胆管分支的衬覆上皮及其管周腺体的恶性肿瘤。它是目前第二大常见的原发性肝癌，占原发性肝脏恶性肿瘤的10%～15%。

目前晚期ICC主要的一线治疗方案吉西他滨+顺铂化疗方案,但生存获益有限,mOS少于1年,且二线治疗方案选择有限。随着二代测序技术的发展及精准治疗理念的普及，基因靶向治疗应运而生，其作用机制是通过药物结合于相应靶点，抑制肿瘤生长过程中信号传导通路的相关分子，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。其中针对 FGFR2 和 IDH1 靶点已具备较为成熟的治疗策略。

一、FGFR抑制剂

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）包括五种，其中FGFR1～4存在酪氨酸激酶结构，其相关信号在调节血管生成、分化、细胞存活和细胞增殖中起着至关重要的作用。

目前已有两种FGFR抑制剂获批用于治疗胆道恶性肿瘤，分别为佩米替尼（选择性FGFR1～3 抑制剂）和英菲格拉替尼（选择性的FGFR1～3抑制剂）。

佩米替尼是第一个获得美国 FDA 批准用于治疗胆管癌（CCA）的分子靶向药物。

2022年国家药品监督管理局批准了中国首个FGFR抑制剂佩米替尼用于二线治疗，基于FIGHT-202 试验。

FIGHT-202试验

FIGHT-202试验是一项开放标签、单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，旨在评估pemigatinib在既往经治的局部晚期或转移性胆管细胞癌患者中的安全性和疗效。

该研究共纳入146例经过超过1线治疗的晚期胆管癌患者，依据FGF/FGFR基因状态分为三个队列：

队列A为FGFR2融合阳性患者（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；

队列B为其他FGF/FGFR基因变异阳性患者（n=20）；

队列C为无FGF/FGFR基因变异患者（n=18）；1名患者未定。

所有患者均接受pemigatinib作为二线治疗，用药方案为每天口服13.5mg，连续14天，然后停药7天，直至疾病进展或出现毒性反应。

研究的主要终点为队列A的客观缓解率（ORR），次要终点包括队列A/B组合队列的ORR，以及队列B、C的ORR，所有队列的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

结果显示，队列A患者的ORR为35.5%-37%，其中完全缓解（CR）率为2.8%-3.7%，DCR为82%；中位DOR为7.5-8.08个月，中位PFS为6.9-7.03个月，中位OS为17.48-21.1个月。而B、C组ORR为0。

在安全性方面，pemigatinib具有良好的耐受性，最常见的不良反应为高磷酸血症，发生率为58.5%-60%，其他较常见的3级或以上不良反应包括低磷酸血症、关节痛、口腔黏膜炎、腹痛、疲乏和低钠血症等。

老挝卢修斯佩米替尼

佩米替尼说明书

通用名：佩米替尼

商品名：达伯坦

别名：培美替尼、Pemazyre、培米替尼

适应症

用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

用于治疗伴有FGFR1重排的复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤（MLN）的成人患者。

用法用量

胆管癌：推荐剂量为13.5mg，每日一次口服给药，连续服用14天，随后停药7天，每21天为一个治疗周期，持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

伴有FGFR1重排的复发或难治性髓系/淋系肿瘤（MLN）：推荐剂量为13.5mg，每日口服一次。持续治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

所有接受本品治疗的患者：建议在服药日大约同一时间段服药，本品可空腹或随餐口服。须整片吞服，请勿压碎、咀嚼、切开或溶解药片后服用。

不良反应

胆管癌：最常见的不良反应（发生率≥20%）是高磷血症、脱发、腹泻、指甲毒性、疲劳、味觉障碍、恶心、便秘、口腔炎、眼睛干燥、口干、食欲下降、呕吐、关节痛、腹痛、低磷血症、背痛和皮肤干燥。

FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤：最常见（≥20%）的不良反应是高磷血症、指甲毒性、脱发、口腔炎、腹泻、眼睛干燥、疲劳、皮疹、腹痛、贫血、便秘、口干、鼻出血、浆液性视网膜脱离、四肢疼痛、食欲下降、皮肤干燥、消化不良、背痛、恶心、视力模糊、周围水肿，和头晕。

佩米替尼进医保了吗？

截至目前，未纳入医保

二、IDH抑制剂

异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）可催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。IDH1/2 基因突变是胆管癌的热点突变基因，突变集中发生在 IDH1 的 pR132 位点和 IDH2 的pR172位点。研究显示，4.9%～36.0%的ICC患者存在IDH1或IDH2的突变。

艾伏尼布是针对 IDH-1 突变蛋白的小分子抑制剂，可使 ICC患者保持长期的疾病稳定，并具有良好的安全性。

老挝卢修斯艾伏尼布

2022年2月9日，中国首个获批的IDH1抑制剂艾伏尼布在中国获批上市，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者。基石药业获得了艾伏尼布片在大中华区和新加坡的临床开发与商业化权益。

ClarIDHy试验

ClarIDHy是一项全球性、Ⅲ期、随机、双盲的临床试验，旨在评估经治IDH1突变胆管癌患者接受Ivosidenib（艾伏尼布）对比安慰剂的治疗疗效。

研究结果

PFS：艾伏尼布组中位PFS为2.7个月（95%CI：1.6~4.2），安慰剂组为1.4个月（95%CI：1.4~1.6），HR=0.37，P<0.0001，疾病进展风险降低63%。

OS：尽管安慰剂组高达70%的患者交叉接受艾伏尼布治疗，艾伏尼布组的OS仍在数值上优于安慰剂组，经RPSFP校正交叉治疗因素后，HR=0.49，P<0.0001。

不良事件：艾伏尼布组最常见的不良事件为恶心（41.5%）、腹泻（35%）、乏力（30.9%）、咳嗽（25.2%），腹痛（24.4%）。虽然≥3级不良事件发生率在艾伏尼布组更高（37.3% vs 53%），但因不良事件导致的治疗终止在安慰剂组更常见（8.5% vs 6.6%）。

生活质量：艾伏尼布组患者的QLQ-C30躯体功能评分能够保持，而安慰剂组患者的该量表评分在第2周期第1天（C2D1；双侧P=0.002）和第3周期第1天（C3D1；双侧P=0.004）时较基线下降；艾伏尼布组患者的QLQ-C30疼痛量表评分在C2D1时更好（双侧P=0.039），在C3D1时两组无差别。

艾伏尼布说明书

适应症

新诊断的急性髓系白血病：适用于具有IDH1突变的新诊断的年龄≥75岁或因合并症不能使用强化诱导化疗的成人患者。

复发或难治性急性髓系白血病：适用于具有IDH1突变的复发性或难治性AML成人患者。

局部进展或转移性胆管癌：适用于既往接受过治疗的携带经FDA获批检测法检出的IDH1突变的局部进展或转移性成人胆管癌患者。

用法用量

每天口服500毫克，不论是否含食物，直至疾病发展或不可接受的毒性。避免吃高脂肪的食物。

剂型和规格

Ivosidenib为薄膜包衣的250毫克片剂。

不良反应

常见不良反应：疲劳、关节痛、白细胞增多、腹泻、水肿、恶心、呼吸困难、黏膜炎、心电图QT延长、皮疹、咳嗽、食欲下降、肌痛、便秘和发热。

常见实验室异常：血红蛋白下降、钙减少、钠减少、镁减少、尿酸增加、钾减少、碱性磷酸酶增加、天冬氨酸氨基转移酶增加、磷酸盐减少、肌酐增加。

艾伏尼布进医保了吗：

截至目前，未纳入医保

三、ICC其他基因突变

研究统计，在3.5%的ICC患者中发现NTRK融合阳性，推荐使用 NTRK 抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼，两者均显示出一定疗效。ICC 其他基因变异，包括 ROS1 融合、BRCA1/2突变、PIK3CA 基因突变、RET 基因融合、C-MET 基因扩增、HER2 基因扩增/突变，虽然上述靶点在其他恶性肿瘤中均有获批上市的靶向药物，但在胆管癌中，这些药物均处于临床试验阶段尚不能被应用。由于上述基因变异在胆管癌中比较罕见，多项临床研究正在进行中。

恩曲替尼说明书

老挝版恩曲替尼

通用名称：恩曲替尼胶囊 

商品名称：罗圣全®，

英文商品名称Rozlytrek® 

英文名称：Entrectinib Capsules

适应症

用于治疗经FDA批准的检测检测出患有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。

用于治疗患有以下实体肿瘤的成人和12岁及以上的儿童患者：经FDA批准的检测检测出具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，且没有已知的获得性耐药突变，并且是转移性的或手术切除可能会导致严重的发病率，并且在治疗后病情有所进展或没有令人满意的替代疗法的患者。

用法用量

成人：ROS1阳性非小细胞肺癌及NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量均为每日口服一次600毫克。

12岁及以上的儿童患者：推荐剂量基于体表面积(BSA)，BSA大于1.50m²，每天一次600毫克；BSA 1.11至1.50 m²，500毫克，每日一次；BSA 0.91至1.10 m²，400毫克，每日一次。

胶囊应整个吞服，不要咀嚼或压碎。

如果漏服了一剂，若离下一次服用时间>12h，立即服用错过的剂量。如果患者在服用一剂后呕吐，则重新服用。

副作用/不良反应

常见不良反应（≥20%）：疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热。

常见严重不良反应（≥2%）：肺部感染（5.2%）、呼吸困难（4.6%）、认知障碍（3.8%）、胸腔积液（3.0%）和骨折（2.4%）。

恩曲替尼2024医保适应症：

限：1.12岁及以上，经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤：患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者；2. ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

拉罗替尼说明书

通用名称：硫酸拉罗替尼胶囊 

商品名称：维泰凯®（VITRAKVI®） 

英文名称：Larotrectinib Capsules

老挝卢修斯版拉罗替尼

适应症

适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：

经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。

患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者。

无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

用法用量

成人患者：推荐剂量为100 mg拉罗替尼，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

儿童患者：剂量基于体表面积（BSA）。推荐剂量为100 mg/m²拉罗替尼，每日两次，最大剂量为100 mg/剂，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

整个吞下胶囊，不要咀嚼或压碎。与食物或不与食物同服均可。如果在服用一剂后呕吐，按照预定时间服用下一剂。长期服用直至疾病进展或出现不可接受毒性。

不良反应

常见不良反应（≥20%）：ALT升高、AST升高、呕吐、贫血、便秘、腹泻、恶心、疲乏和头晕。

拉罗替尼谈判成功并纳入医保

医保适应症：限经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因且不包括已知获得性耐药突变的实体瘤：患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，或无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

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