国内首个获批的IDH1突变强效口服靶向抑制剂艾伏尼布（拓舒沃®，Ivosidenib）的说明书梳理与解析！附老挝卢修斯仿制药购买方式和代购渠道

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国内首个获批的IDH1突变强效口服靶向抑制剂艾伏尼布（拓舒沃®，Ivosidenib）的说明书梳理与解析！附老挝卢修斯仿制药购买方式和代购渠道

艾伏尼布（商品名：拓舒沃®，英文名：Ivosidenib），是一种针对特定类型癌症的靶向治疗药物。为了帮助大家更好地了解这种药物，本文将详细介绍艾伏尼布的基本信息、适应症、临床药理学、用法用量、不良反应、注意事项、药物相互作用、储存条件等内容。

老挝卢修斯艾伏尼布，250mg*60粒 

一、药品基本信息

艾伏尼布最初由Agios Pharmaceuticals公司开发，2018年基石药业与Agios达成在大中华区开发及商业化的独家协议，并于2020年将其临床开发和商业化授权区域从大中华区扩展至新加坡。2022年2月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准同类首创药物艾伏尼布的新药上市申请。作为中国首个获批的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，艾伏尼布为携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者提供了新的治疗选择。

二、临床药理学

艾伏尼布是一种针对突变异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）酶的小分子抑制剂。在AML患者中，易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸，根据验证方法在推荐剂量下持续抑制突变的IDH1酶活性来预测。AML患者中最常见的此类突变是R132H和R132C取代。

艾伏尼布被证明在体外以比野生型IDH1低得多的浓度抑制选定的IDH1 R132突变体。通过艾伏尼布抑制突变的IDH1酶，导致在IDH1突变的AML小鼠异种移植模型中，2-HG水平下降并在体外和体内诱导髓系分化。在携带突变IDH1的AML患者的血液样本中，伊索地妮在体外降低了2-HG的水平，减少了囊泡计数，并增加了成熟髓系细胞的百分比。

在IDH1 R132C患者来源的异种移植肝内胆管癌小鼠模型中，艾伏尼布比降低了2-HG水平。

三、适应症与用途

艾伏尼布已获美国FDA批准用于治疗以下适应症：

（1）新诊断的急性髓系白血病

TIBSOVO 联合阿扎司琼或单药治疗新诊断的急性髓细胞白血病（AML），具有易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变，该突变由 FDA 批准的成人 75 岁或以上的检测方法检测到，或患有排除使用强化诱导化疗的合并症的患者 。

（2）复发或难治性急性髓系白血病

TIBSOVO 适用于成人复发或难治性急性髓细胞白血病（AML）患者的治疗，该患者通过 FDA 批准的检测方法检测到易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变 。

（3）复发性或难治性骨髓增生异常综合征

TIBSOVO 适用于成人复发或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）患者的治疗，这些患者具有FDA批准检测方法检测到的易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变 。

（4）局部晚期或转移性胆管癌

TIBSOVO 适用于先前接受过治疗、局部晚期或转移性胆管癌的成人患者，该患者经 FDA 批准的检测方法检测到异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变 。

四、用法用量

（1）推荐剂量

推荐剂量为500㎎，每日口服一次，直至疾病进展或不可接受的毒性 。对于没有疾病进展或不可接受的毒性反应的AML或MDS患者，继续使用艾伏尼布至少6个月，以便有时间进行临床反应。

（2）服用注意事项

与食物一起或不带食物一起服用艾伏尼布。

不要在高脂餐中服用 。

请勿拆分、压碎或咀嚼艾伏尼布。

每天大约在同一时间口服艾伏尼布。

如果吐出一剂艾伏尼布，不要给予替代剂量；等待下一次预定剂量到期。

如错过或未在正常时间服用一剂，应尽快给药，并至少在下一次预定给药前12小时给药，次日恢复正常给药，12小时内不要给药2剂。

新诊断的急性髓性白血病（联合疗法）

在 Cycle 1 Day 1 开始 TIBSOVO 治疗，并与 75 mg/m 的阿扎司琼联合使用 2 每日一次，在每 28 天周期的第 1-7 天（或第 1-5 天和 8-9 天）皮下或静脉注射 。

（3）毒性物质的监测和剂量调整

在开始治疗前获取心电图（ECG）。在治疗的前3周至少每周监测一次心电图，然后在治疗期间至少每月监测一次 ，中断给药或减少剂量以减轻毒性。

急性髓性白血病或MDS患者

在开始使用TIBSOVO之前，至少每周评估一次血清计数和血液化学成分，第一个月至少每周一次，第二个月每隔一周一次，治疗期间每月一次。治疗第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。

(4)与强 CYP3A4 抑制剂一起使用的剂量调整

如果必须同时使用强效 CYP3A4 抑制剂，请将 TIBSOVO 剂量减少至 250 mg，每日一次。如果停用强抑制剂，则增加 TIBSOVO 剂量（在强 CYP3A4 抑制剂至少 5 个半衰期后）至 500 毫克的推荐剂量，每天一次。

五、不良反应

临床上显著的不良反应:

(1)AML和MDS的鉴别综合征 .

(2)QTc 间期延长 

(3)格林-巴利综合征 

临床试验

由于临床试验是在大不相同的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床实验中观察到的比率进行比较，也可能不能反映在实践中观察到的比例。

急性髓系白血病

在AML中，安全人群分别反映在Studies AG120-C-009（N=71）和AG120-C-001（N=213）中，每日500 mg的TIBSOVO与azacitidine联合或作为单药治疗的患者的暴露情况  。在这个安全人群中，最常见的不良反应包括实验室异常（≥25%在两个试验中）为白细胞减少、腹泻、血红蛋白减少、血小板减少、血糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、钾减少、恶心、呕吐、磷酸酶减少、食欲下降、钠减少、白细胞增多、镁减少、天冬氨酸转氨酶升高、关节痛、呼吸困难、尿酸升高、腹痛、肌酐升高、黏膜炎、皮疹、心电图QT延长、分化综合征、钙减少、中性粒细胞减少和肌痛。

新诊断的急性髓性白血病

艾伏尼布与阿扎西丁合用

AG120-C-009 研究评估了在联合使用阿扎胞苷治疗 AML 患者中的艾伏尼布的安全性  。患者每天至少服用一剂蒂博索500毫克（N=71）或安慰剂（N=73）。在与阿扎西汀联合使用艾伏尼布的患者中34名患者（48%）至少暴露于艾伏尼布6个月，22名患者（31%）至少暴露艾伏尼布1年。

在接受艾伏尼布联合阿扎西汀治疗的患者中，常见的（≥5%）严重不良反应包括分化综合征（8%）。在接艾伏尼布联合阿扎西汀治疗的患者中，4%发生致命性不良反应，原因是分化综合征（3%）和1例脑缺血≥2%的患者导致停用艾伏尼布的不良反应是分化综合征（3%）和肺栓塞（3%）。

最常见（>5%）导致蒂博索剂量中断的不良反应是中性粒细胞减少（25%）、心电图QT延长（7%）和血小板减少（7%）。导致艾伏尼布剂量减少的不良反应包括心电图QT延长（8%）、中性粒细胞减少（8%）和血小板减少（1%）。

六、注意事项

（1）AML和MDS的鉴别综合征

分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，可能危及生命或致命。

（2） QTc间隔延长

接受艾伏尼布治疗的患者可能会发生 QT（QTc）延长和室性心律失常 。

（3）格林巴利综合征

接受艾伏尼布治疗的患者可能会出现 Guillain-Barré 综合征。吉兰-巴雷综合征在AG120-C-001研究中接受艾伏尼布治疗的患者中发生率为0.8%。

监测服用艾伏尼布的患者出现新的运动和/或感觉神经病变体征或症状，如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。在诊断为格林-巴利综合征的患者中永久停用艾伏尼布。

（4）与强CYP3A4抑制剂合并给药

应将艾伏尼布剂量降低至250毫克，每日一次。在强CYP3A4抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可将艾伏尼布恢复至推荐剂量。

（5）孕妇及哺乳期给药

艾伏尼布在孕妇中的使用可能会对胎儿造成伤害。具有生育能力的女性患者、具有生育能力女性伴侣的男性患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用有效避孕方法。哺乳期妇女不建议使用艾伏尼布，并在最后一次给药后至少1个月内停止哺乳。

七、药物相互作用

艾伏尼布诱导 CYP3A4，并可能诱导 CYP2C9。联合用药将降低对 CYP3A4 敏感的底物的药物浓度，并可能降低对 CYP2C9 敏感的底物的药物浓度  。在艾伏尼布治疗期间使用非CYP3A4和CYP2C9敏感底物的替代疗法。如果不可避免地与敏感CYP3A4底物或CYP2C9底物联合使用TIBSOVO，应监测患者是否失去这些药物的疗效。由于预期的抗真菌疗效丧失，不要用属于 CYP3A4 底物的抗真孢药物给药蒂博索。联合应用艾伏尼布可降低激素类避孕药的浓度，在接受艾伏尼布的患者中应考虑替代避孕方法。

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表2:其他药物对艾伏尼布的影响

八、储存条件

建议将艾伏尼布存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的环境下，允许的温度偏差范围为15°C至30°C（59°F至86°F）。

九、结语

艾伏尼布作为一种针对IDH1突变的靶向治疗药物，为携带该突变的癌症患者提供了新的治疗选择。然而，在使用过程中仍需注意用法用量、监测不良反应等事项。如有任何疑问或症状，请及时咨询医生或药剂师。

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