CLL-慢性淋巴细胞白血病靶向药疗效对比(伊布替尼/泽布替尼/阿可替尼/奥布替尼/维奈托克/艾代拉利司/度维利塞)

如有需要，请咨询微信zhikang161218，备用微信：zhikang1218

CLL-慢性淋巴细胞白血病靶向药疗效对比(伊布替尼/泽布替尼/阿可替尼/奥布替尼/维奈托克/艾代拉利司/度维利塞)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)口服靶向药清单：

BTK抑制剂：

伊布替尼(Ibrutinib)

泽布替尼(Zanubrutinib)

阿可替尼(阿卡替尼,Acalabrutinib)

奥布替尼(Orelabrutinib)

BCL-2抑制剂：

维奈托克(Venetoclax)

PI3K抑制剂：

艾代拉利司(艾代拉里斯,Idelalisib)

度维利塞(Duvelisib)

目录

各药关键临床数据

临床数据对比图表

总结与推荐

医保与经济性

临床疗效指标解读

关键临床数据

1

伊布替尼(Ibrutinib)

一、适应症

中国获批适应症：

1.既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

2.华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）适应症。

国外获批适应症（FDA）：

包括CLL/SLL、MCL、WM、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）等6种亚型。

二、疗效数据

1.总缓解率（ORR）：

复发/难治性CLL/SLL：

单药ORR为79.2%～83%（含完全缓解率CR 10%～21%）。

一线治疗（≥65岁）：

ORR达92%（CR/CRi 30%）。

2.无进展生存期（PFS）：

一线治疗：中位PFS未达，5年PFS率70%（显著优于化疗组的12%）。

复发/难治性CLL：中位PFS为13～33.6个月（TP53突变患者仅4个月）。

3.总生存期（OS）：

一线治疗：5年OS率83%（化疗组68%，部分患者因跨组治疗获益）。

长期随访：中位OS未达，10年OS率约68%。

三、耐药机制

耐药时间：约10%～20%患者出现耐药，中位耐药时间为2～3年。

主要机制：

BTK基因突变：C481S突变是主要耐药原因，导致药物无法结合BTK靶点。

TP53突变：携带TP53突变的CLL患者PFS显著缩短（中位4个月）。

四、安全性

1.常见不良反应：

血液学毒性：中性粒细胞减少（13%）、血小板减少（常见但多为1-2级）。

非血液学毒性：房颤（5%）、出血（2%～3%）、高血压（8%）、腹泻（1-2级为主）。

长期安全性：不良反应发生率随治疗时间延长而降低（5年后3级及以上毒性发生率降至0%）。

2.剂量调整：

≥3级毒性需中断治疗，重新用药时剂量逐步减半（如CLL患者从420mg减至140mg）。

五、临床应用建议

1.老年或体弱患者：单药伊布替尼耐受性优于化疗，推荐作为一线选择。

2.TP53突变患者：需联合其他靶向药（如BCL-2抑制剂维奈托克）改善疗效。

2

泽布替尼(Zanubrutinib)

一、适应症

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，针对CLL的适应症包括：

1.初治CLL/SLL患者：无论是否存在del(17p)/TP53突变、年龄或合并症，均被推荐为I级优先方案（CSCO 2024指南）。

2.复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者：单药治疗或联合BCL-2抑制剂（如维奈克拉）。

二、生存期（OS）与无进展生存期（PFS）

1.初治患者：

5年OS率：泽布替尼单药治疗初治CLL患者5年OS率达85.8%。

5年PFS率：泽布替尼组中位PFS未达到，5年PFS率为76%，显著优于苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）组的40%。

高危患者（del(17p)/TP53突变）：24个月PFS率高达79.4%，优于BR组。

2.复发/难治患者：

ALPINE研究：中位随访36.3个月时，泽布替尼组24个月PFS率为79.5%，显著优于伊布替尼组的67.3%（HR=0.65，P=0.0024）。

三、总缓解率（ORR）

初治患者：SEQUOIA研究中，泽布替尼组ORR达96.4%，del(17p)亚组ORR为94.5%。

复发/难治患者：ALPINE研究中，泽布替尼组ORR为78.3%，显著优于伊布替尼组的62.5%（P=0.0006），del(17p)亚组ORR达83.3%。

四、耐药时间与机制

耐药时间：泽布替尼长期随访显示持续缓解，5年PFS率仍达76%，耐药风险较传统化疗显著降低。

耐药机制：尚未明确，但泽布替尼的高BTK占有率（100%）和精准靶向性可能减少耐药发生。

五、安全性

1.常见不良反应：

血液系统：中性粒细胞减少（44.0%）、血小板减少（15.4%）。

感染：感染性肺炎（13.2%）、上呼吸道感染（15.4%）。

心血管：房颤/房扑发生率低至5.2%，显著低于伊布替尼（13.3%）。

2.严重不良反应：

心脏相关停药率仅0.3%（伊布替尼组4.3%）。

无致死性心脏事件报告。

3

阿可替尼Acalabrutinib

一、适应症

阿卡替尼在中国和全球获批的CLL相关适应症包括：

1.初治CLL/SLL患者：2025年3月中国NMPA批准其单药用于初治CLL/SLL，基于ChangE III期研究显示显著延长PFS。

2.复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者：2023年9月获批，单药治疗R/R患者，基于ASCEND III期研究的长期生存数据。

3.国际指南推荐：2022年CSCO指南将其列为R/R CLL的2级推荐，NCCN指南推荐联合奥妥珠单抗作为一线方案。

二、生存期（OS）与无进展生存期（PFS）

1.初治患者：

ChangE III期研究：阿卡替尼组中位PFS未达到，24个月PFS率为92%，显著优于苯丁酸氮芥+利妥昔单抗（C+R）组的25%。

ELEVATE-TN研究：阿卡替尼联合奥妥珠单抗组24个月PFS率为93%，单药组为87%，化疗组为47%。

2.复发/难治患者：

ASCEND III期研究：中位随访46.5个月时，阿卡替尼组42个月PFS率为62%，总生存率（OS）为78%，死亡或进展风险降低72%。

长期随访数据：3年PFS率达63%，del(17p)/TP53突变患者仍获益显著。

三、总缓解率（ORR）

初治患者：ChangE研究中，阿卡替尼组ORR达92.8%，显著高于C+R组的75.2%。

复发/难治患者：ASCEND研究中，阿卡替尼组ORR为83.3%（中国I/II期研究），全球III期研究中ORR为81%。

高危亚组：del(17p)/TP53突变患者ORR达79%-83%。

四、耐药时间与机制

耐药时间：尚未明确，但长期随访显示持续缓解，3年PFS率仍达63%，耐药风险较传统化疗显著降低。

耐药机制：可能与BTK基因突变（如C481S）相关，但发生率低于伊布替尼。

五、安全性

1.常见不良反应：

血液系统：中性粒细胞减少（10%-29%）、血小板减少（10%-29%）。

感染：肺炎（15%）、上呼吸道感染（19%）。

心血管：房颤发生率仅3%，显著低于伊布替尼（16%）。

2.严重不良反应：

3级以上出血事件发生率0.8%，高血压发生率2%。

无致死性心脏事件报告。

4

奥布替尼(Orelabrutinib)

一、适应症

奥布替尼在中国获批的CLL相关适应症包括：

1.复发/难治性（R/R）CLL/SLL：2020年12月附条件获批，2021年底纳入国家医保。

2.一线治疗CLL/SLL：基于III期注册研究（NCT04578613），奥布替尼单药一线治疗不伴del(17p)/TP53突变的“不适合化疗”患者，36个月PFS率接近70%，ORR超90%。

3.国际指南推荐：2022年卫健委《CLL/SLL诊疗指南》将其列为R/R患者的推荐方案，2024年专家共识进一步肯定其在CLL/SLL治疗中的核心地位。

二、生存期（OS）与无进展生存期（PFS）

1.复发/难治患者：

中位随访32.3个月：中位PFS未达到，30个月PFS率为70.9%，OS率为81.3%。

高危亚组（如del(17p)/TP53突变）：ORR达100%，PFS和OS与普通患者一致。

2.初治患者：

III期研究（NCT04578613）：奥布替尼组中位PFS未达，12个月、24个月、36个月PFS率分别为93%、82%、接近70%，ORR超90%。

三、总缓解率（ORR）与完全缓解率（CR）

复发/难治患者：

独立评估（IRC）：ORR 92.5%，CR 21.3%。

研究者评估：ORR 93.8%，CR 26.3%。

随访时间延长：CR率从3.8%（早期）升至21.3%（中位随访32.3个月），显示疗效持续加深。

初治患者：III期研究中ORR超90%，CR率未明确，但分子缓解率（如uMRD）显著提升。

四、耐药时间与机制

耐药时间：未明确报道，但长期随访显示疗效持续（中位PFS未达），CR率随时间提高，提示耐药发生率较低。

耐药机制：可能与BTK基因突变相关，但奥布替尼的高选择性（对BTK激酶占有率近100%）可能减少脱靶导致的耐药。

五、安全性

1.常见不良反应：

血液系统：中性粒细胞减少（可控，多为1-2级）、血小板减少（发生率低）。

感染：上呼吸道感染（1-2级，发生率约15%）。

心血管：未观察到房颤/房扑事件，显著优于一代BTK抑制剂（如伊布替尼房颤发生率约5%）。

2.严重不良反应：3级以上不良事件发生率低（如1例≥3级腹泻），无治疗相关死亡报告。

5

维奈托克(Venetoclax)

一、适应症

维奈托克在中国和全球获批的CLL相关适应症包括：

1.复发/难治性（R/R）CLL/SLL：单药治疗或联合奥妥珠单抗（O+V方案），适用于既往接受过至少一种治疗的患者。

2.初治CLL/SLL：与伊布替尼（I+V方案）联用，通过MRD指导治疗疗程，实现功能性治愈。

二、生存期（OS）与无进展生存期（PFS）

1.复发/难治患者：

单药治疗：5年OS率从传统化疗的不足20%提升至76%（高危患者）。

联合奥妥珠单抗（O+V）：4年PFS率达74%，显著优于化疗组的35%（CLL14试验）。

2.初治患者：

I+V方案：5年PFS率92.7%，5年OS率未达，92.7%患者外周血MRD阴性。

MRD指导治疗：58%患者因MRD阴性提前停药，5年PFS率仍达94%。

三、总缓解率（ORR）与完全缓解率（CR）

单药治疗：复发/难治患者ORR达80%，CR率26%（CLL14试验）。

联合奥妥珠单抗（O+V）：ORR达97%，CR率52%（高危患者）。

联合伊布替尼（I+V）：ORR达98%，CR率61%（未突变IGHV患者）。

四、耐药时间与机制

耐药时间：约30%患者出现耐药，中位耐药时间为治疗后12-24个月。

耐药机制：主要与BCL-2基因突变（如Gly101Val）或MCL-1蛋白代偿性上调相关。

应对策略：联合MCL-1抑制剂（如S63845）可逆转耐药。

五、安全性

1.常见不良反应：

肿瘤溶解综合征（TLS）：发生率约13%，需通过剂量递增和水化预防。

血液学毒性：中性粒细胞减少（36%）、血小板减少（8%）。

感染：发生率与化疗相当，但需警惕严重感染（如肺炎）。

2.严重不良反应：

TLS相关死亡率极低（临床试验中未报告）。

心脏事件风险较低（伊布替尼联合治疗组发生率10.7%）。

6

艾代拉利司(Idelalisib)

一、适应症

复发/难治性（R/R）CLL患者：

FDA批准与利妥昔单抗联合用于因合并症无法接受化疗的R/R患者。

中国尚未上市。

二、生存期（OS）与无进展生存期（PFS）

1.复发/难治患者：

III期研究（NCT01539512）：联合利妥昔单抗治疗组中位PFS未达，显著优于安慰剂组（5.5个月）；12个月OS率92% vs 80%。

长期随访（42个月）：联合治疗组PFS率62%，显著高于对照组（19%）。

高危亚组（del(17p)/TP53突变）：PFS和OS获益与非高危患者一致。

三、总缓解率（ORR）

III期研究：联合利妥昔单抗组ORR达81%，显著高于安慰剂组（13%）。

I期临床试验：70%难治性患者疾病进程延缓17个月，ORR达97%（II期研究）。

四、耐药时间与机制

耐药时间：未明确报道，但长期随访显示部分患者仍持续缓解（如II期研究中93%患者PFS超24个月）。

耐药机制：可能与自身免疫介导的毒性相关（如CD8+ T细胞激活导致的感染风险增加）。

五、安全性

1.常见不良反应：

血液系统：中性粒细胞减少（60%）、发热性中性粒细胞减少（23%）。

感染：肺炎（39%）、上呼吸道感染（15%）。

其他：腹泻（≥30%）、皮疹（≥30%）。

2.严重不良反应：

3级以上感染风险（39% vs 对照组25%）。

肝毒性（转氨酶升高）需密切监测，尤其联合其他药物时。

7

度维利塞(Duvelisib)

一、适应症

复发/难治性（R/R）CLL/SLL：

中国现状：度维利塞于2023年3月在中国获批，但适应症为复发或难治性滤泡性淋巴瘤，而非CLL/SLL。

FDA撤市：2022年9月，FDA因安全性问题（如严重感染和结肠炎）投票反对其用于CLL/SLL的三线治疗，导致适应症被撤回。

中国临床研究：部分研究显示其对CLL/SLL有效，但未纳入国家药品监督管理局（NMPA）批准的适应症范围。

二、生存期（OS）与无进展生存期（PFS）

1.复发/难治性CLL/SLL：

III期DUO试验：90例奥法木单抗治疗失败的患者接受度维利塞治疗，中位PFS为15.7个月，ORR达77%。

长期随访：del(17p)/TP53突变患者中位PFS为14.7个月，原发性耐药患者ORR为73%。

2.初治CLL/SLL：

联合FCR方案：一项1b/2期研究中，32例初治患者接受度维利塞联合FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）治疗，3年PFS率为73%，但未显著优于单纯FCR方案。

三、总缓解率（ORR）

复发/难治性CLL/SLL：

DUO试验：ORR为77%，完全缓解（CR）率未明确。

中国II期研究：针对滤泡性淋巴瘤的ORR达95.2%，CR率52.4%，但CLL数据未单独披露。

初治CLL/SLL：联合FCR方案的ORR未显著优于传统化疗。

四、耐药时间与机制

耐药时间：未明确报道，但长期随访显示部分患者疾病进展较快（如DUO试验中中位PFS仅15.7个月）。

耐药机制：可能与PI3K信号通路代偿激活或肿瘤微环境改变相关，但具体机制尚不明确。

五、安全性

1.常见不良反应：

血液系统：中性粒细胞减少（40.2%）、血小板减少（51.2%）。

感染：肺炎（26.8%）、结肠炎（严重腹泻）。

其他：乏力（54.9%）、皮疹（29.3%）。

2.严重不良反应：

3/4级AEs发生率高达54.9%，包括严重感染（如肺炎）和结肠炎。

因安全性问题，FDA撤市后，临床使用受限。

临床数据对比

CLL靶向药关键临床数据总结对比

图片

‌

总结与推荐

1.疗效优势：

泽布替尼：在头对头研究中PFS和ORR均优于伊布替尼，安全性更优。

阿卡替尼：单药ORR高达97%，耐受性良好。

维奈托克：联合奥妥珠单抗可实现有限疗程治疗，适合追求停药的患者。

2.安全性考量：

伊布替尼因房颤和出血风险较高，需谨慎监测。

泽布替尼和阿卡替尼脱靶效应更低，耐受性更佳，适合长期治疗。

3.临床选择建议：

一线治疗：优先选择泽布替尼（NCCN指南1类推荐）或伊布替尼（传统方案）。

复发/难治性：根据分子特征选择，del(17p)/TP53突变患者推荐维奈托克联合奥妥珠单抗。

合并症患者：泽布替尼和阿卡替尼因安全性更优，适合老年或高危患者。

医保与经济性(2025年)

‌

伊布替尼：已纳入国家医保。

泽布替尼：已纳入国家医保。

‌‌阿可替尼：已纳入国家医保。

奥布替尼：已纳入国家医保。

维奈托克：已纳入国家医保，仅限AML适应症，CLL/SLL需自费。

艾代拉利司：中国未上市。

度维利塞：已纳入国家医保，仅限滤泡性淋巴瘤，CLL/SLL需自费。

【伊布替尼】

医保价格：

伊布替尼Ibrutinib(中国西安杨森Janssen),140mg*90粒,4788元/盒(比价53.2元/粒)，月用量120粒6384元，医保报销后自付1276元-1915元(按自付比例20%-30%)；

医保适应症限：

1.既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗；

2.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的治疗；

3.华氏巨球蛋白血症患者的治疗，按说明书用药。

境外仿制药价格：

伊布替尼Ibrutinib(老挝卢修斯LUCIUS),140mg*120粒,2000元/盒(比价16.67元/粒)；

经济性建议：如果符合医保适应症条件，优先使用医保药；如果不符合或考虑长期用药的经济可及性，推荐使用仿制药。

【泽布替尼】

医保价格：

泽布替尼Zanubrutinib(中国百济神州),80mg*84粒,5336.96元/盒(比价63.54元/粒)；

医保适应症限：

1.既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；

2.成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者；

3.成人华氏巨球蛋白血症(WM)患者；

4.联合奥妥珠单抗用于既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

5.谈判药品协议期：2025年1月1日至2025年12月31日；

境外仿制药价格：中国原研药，无仿制药；

经济性建议：推荐使用医保药。

【阿可替尼】

医保价格：

阿可替尼Acalabrutinib(中国阿斯利康AZ),100mg*56粒,27300元/盒(比价455元/粒)，月用量60粒27300元，医保报销后自付5460元-8190元(按自付比例20%-30%)；

医保适应症限：

1.既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者；

2.既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

3.谈判药品协议期：2025年1月1日至2025年12月31日

境外仿制药价格：

阿可替尼Acalabrutinib(老挝大熊BIGBEAR),100mg*60粒,4500元/盒(比价75元/粒),月用量60粒自付4500元；

经济性建议：如果符合医保适应症条件，优先使用医保药；如果不符合或长期用药的经济性，推荐使用仿制药。

【奥布替尼】

医保价格：

奥布替尼Orelabrutinib(中国诺诚健华),50mg*30片,3560.4元/盒(比价118.68元/片)；

医保适应症限：

1.既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；

2.既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者；

3.既往至少接受过一种治疗的成人边缘区淋巴瘤(MZL)患者。

4.谈判药品协议期：2024年1月1日至2025年12月31日

境外仿制药价格：中国原研药，无仿制药；

经济性建议：推荐使用医保药。

【维奈克拉】

医保价格：

(1)维奈克拉Venetoclax(中国艾伯维AbbVie),10mg*14片,282.24元/盒(比价20.16元/片)；

(2)维奈克拉Venetoclax(中国艾伯维AbbVie),50mg*7片,483.84元/盒(比价69.12元/片)；

(3)维奈克拉Venetoclax(中国艾伯维AbbVie),100mg*14片,1645元/盒(比价117.5元/片)，月用量120片14100元，医保报销后月自付2820元-4230元(按自付比例20%-30%)。

医保适应症：

限成人急性髓系白血病患者。谈判药品协议期：2025年1月1日至2026年12月31日

仿制药价格：维奈克拉Venetoclax(老挝卢修斯LUCIUS),100mg*120片,3500元/盒(比价29.17元/片)，月用量120片，月自付3500元。

经济性建议：如符合医保条件优先使用医保药，如不符合或考虑长期用药的经济性，推荐使用仿制药。

【艾代拉利司(艾代拉里斯)】

中国未上市。

原研药价格：

(1)艾代拉利司Idelalisib(美国吉利德Gilead),100mg*60片,57390元/盒(比价956.5元/片)；

(2)艾代拉利司Idelalisib(美国吉利德Gilead),150mg*60片,86086元/盒(比价1434.78元/片)；

仿制药价格：

艾代拉利司Idelalisib(老挝卢修斯LUCIUS),150mg*60片,6600元/盒(比价110元/片)；

经济性建议：推荐使用仿制药。

【度维利塞】

医保价格：

度维利塞Duvelisib(中国石药集团),25mg*56粒,19880元/盒(比价355元/粒)；

医保适应症限：

既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。谈判药品协议期：2024年1月1日至2025年12月31日

境外仿制药价格：中国原研药，无仿制药；

经济性建议：推荐使用医保药。

临床疗效指标解读

‌

图片

肿瘤治疗疗效评估主要指标解读如下：

CR（完全缓解）

所有可见肿瘤病灶完全消失，无病理性淋巴结（短轴<10mm），且肿瘤标志物恢复正常，需维持至少4周。

PR（部分缓解）

靶病灶直径总和缩小≥30%（对比基线），无新发病灶或非靶病灶进展，需维持超过1个月。

SD（疾病稳定）

肿瘤缩小未达PR标准或增大未达PD标准，病情无明显变化，部分患者可长期带瘤生存。

PD（疾病进展）

靶病灶直径总和增加≥20%（绝对值≥5mm）或出现新病灶，标志物显著升高。

ORR（客观缓解率）

通常肿瘤体积缩小达到30%并能维持4周以上的患者比例，达到CR或PR的患者比例，反映药物短期缩瘤能力，ORR=CR+PR‌

DCR（疾病控制率）

达到CR、PR或SD的患者比例，综合评估肿瘤控制效果，DCR=CR+PR+SD

OS（总生存期）

从治疗开始至因任何原因死亡的时间，即患者通过治疗活了多久，直接反映患者生存获益，是抗肿瘤药物临床验证的“金标准”。

PFS（无进展生存期）

从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间，评估药物对肿瘤生长的抑制作用。一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。

mPFS（中位无进展生存期）

50%的患者未出现肿瘤进展或死亡的生存时间，临床上常常以中位PFS来表示。举例：50%的患者无进展生存时间是5个月，即中位PFS为5个月。

DFS（无病生存期）

从根治性治疗（如手术）至肿瘤复发或死亡的时间，通常用于根治术后或放疗后辅助治疗的效果。

五年生存率‌：

肿瘤确诊后经过各种综合治疗后，生存5年以上的比例。如果癌症患者经手术治疗能生存5年以上，即可认为肿瘤被治愈的可能性为90%。此外，也有用一年、两年、三年和十年生存率表示疗效的。用于评价肿瘤长期预后。

免责声明