肺腺癌脑转移患者检出KRAS G12C突变却未能获益索托雷塞，或与p53/BRCA2共突变有关

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肺腺癌脑转移患者检出KRAS G12C突变却未能获益索托雷塞，或与p53/BRCA2共突变有关

一名 60 岁被诊断为肺腺癌的男性接受了标准左下肺叶切除术。然而，10 个月后出现了脑转移，并通过手术切除了转移灶。患者通过NGS检测在转移组织中检测到了KRAS G12C突变。16 个月后，患者出现肝转移，开始接受索托雷塞（Sotorasib，索托拉西布）治疗。然而出乎意料的是，索托雷塞治疗无效，疾病出现进展。癌症基因组谱分析（CGP）检测显示，患者原发肿瘤中已存在p53和BRCA2突变，导致其对标准靶向治疗原发耐药。

背 景

针对驱动基因突变的药物不断被研发，通过市售诊断检测，这些药物正显著改善转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗结局。然而，部分此类诊断检测无法检测到可能与标准靶向药物或免疫治疗耐药性相关的共突变。本文报告 1 例在早期非小细胞肺癌标准术后治疗期间发生脑转移的病例。利用脑转移组织进行了初始多基因检测，并检测到KRAS G12C突变。然而，未观察到对索托雷塞治疗的反应。因此研究人员进行了癌症基因组谱分析（CGP），结果显示患者原发肿瘤中已存在p53和BRCA2突变。研究人员通过此病例说明基因检测在驱动基因阳性非小细胞肺癌围手术期患者选择合适治疗中的重要性。

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病 例

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患者男，60 岁，有吸烟史，吸烟指数 360，43 岁时因食管癌（鳞状细胞癌，临床分期IVa期c-T4N1M0）接受了放化疗，此后接受观察且无复发。该治疗结束七年后，胸部CT显示左下叶有结节影。由于肿瘤呈现生长趋势，患者于 2022 年 2 月接受了左下肺叶切除术。治疗的临床过程见图1。其被诊断为原发性肺黏液腺癌（病理分期IB期p-T2aN0M0）（见图1D、I、J）。随后患者接受了尿嘧啶替加氟术后化疗，但不幸的是，切除术后 10 个月，疾病复发并出现脑转移。患者接受了开颅手术，病理结果显示乳头状肿瘤生长（HNF4-α阳性），与原发性肺癌组织相似（见图1E、K、L）。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为 10%。

最终诊断为肺黏液腺癌脑转移瘤。对切除的脑组织进行了Oncomine Dx靶向测序，结果显示存在KRAS G12C突变。针对复发病灶，给予阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂作为一线治疗，但 2023 年 7 月出现肝转移。以 960 mg/天的剂量开始使用索托雷塞作为二线治疗，但由于出现 3 级肝酶升高和2级高血压等不良事件，分两个阶段将剂量降至 240 mg/天。然而，该治疗完全无效，后续治疗也未观察到反应（见图1F、G）。对治疗前的原发性肺病灶进行了癌症基因组谱分析（CGP）检测，结果显示存在p53和BRCA2突变。患者接受了三线和四线治疗，但两种方案均未导致肿瘤缩小（见图1H）。通过询问患者家族史，研究人员发现其父亲死于肺癌，母亲死于乳腺癌。患者接受了遗传咨询，尽管怀疑其可能患有李-法美尼综合征（LFS）并建议进行胚系检测，但患者拒绝了。

讨 论

本文报告 1 例术后复发的患者病例。在复发诊断时，通过NGS检测发现其存在KRAS G12C突变。在接受一线免疫联合治疗后，患者接受了KRAS G12C突变特异性抑制剂索托雷塞治疗，但未显示任何疗效。癌症基因组谱分析（CGP）检测显示，在启动索托雷塞治疗时，p53和BRCA2突变已共存。这可能解释了该治疗的完全耐药性。

在肺癌临床实践中，针对转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前推荐在初始诊断时使用下一代测序技术进行多基因检测，以同时检测多个驱动基因突变。此类检测有助于识别驱动基因并确定对应分子靶向药物的治疗；然而，其存在固有问题，即无法检测到本质上参与分子靶向药物抑制作用的基因共突变。

在本文病例中，为阐明索托雷塞无效的原因并确定替代治疗方案，研究人员对原发肿瘤进行了CGP检测。令人意外的是，患者原发肿瘤中检测到p53和BRCA2突变。p53被称为“基因组守护者”，在调控细胞周期进程、DNA修复、细胞凋亡和衰老中起核心作用。野生型p53蛋白作为抑癌基因发挥作用，而其突变形式则表现出致癌特性。突变的p53蛋白会减弱抑癌功能，并诱导包括耐药性在内的恶性表型。遗憾的是，针对TP53突变癌症的治疗选择仍然有限。

由BRCA1和BRCA2促进的DNA修复通路主要通过DNA复制叉和双链断裂的对称连接表现出来。因此，BRCA缺陷型癌细胞已被证实对丝裂霉素和顺铂等交联剂敏感。携带这些突变的患者亚组可能从交联剂治疗中获益。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）酶参与DNA断裂的识别与修复。已有研究表明，抑制PARP活性可在携带BRCA1或BRCA2突变且表现出同源重组缺陷的肿瘤中发挥抗肿瘤作用。PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利）目前正用于治疗携带这些基因突变的癌症（如卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌）。PARP抑制剂是NSCLC的潜在有前景治疗手段；然而，目前尚无获批用于转移性NSCLC的药物，亟需开发相关药物。

作为精准医学的肺癌治疗当前策略中，一个关键问题是何时进行CGP检测以优化患者治疗。现已明确，目前CGP包含的部分基因参与标准分子靶向药物和免疫治疗的疗效。有必要对KRAS突变阳性肺癌患者进行更细致的亚型划分。在浸润性黏液腺癌中，G12D和G12V等转换突变较为常见。在不久的将来，针对G12D或G12V突变的药物可能会被开发。研究人员认为，开发一种可将这些基因作为初始多基因检测的时机已经到来。

综上所述，基因检测显示，在启动索托雷塞治疗时，本例肺癌患者的癌细胞中存在多个驱动基因（p53、BRCA2和KRAS）突变。显然，在开始标准治疗前，有必要明确癌细胞的基因组信息，以选择转移性NSCLC患者的最佳治疗方案。

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