ALK二代靶向药：阿来替尼（Alectinib、安圣莎），早期到晚期适用，疗效如何？3个研究告诉你答案

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ALK二代靶向药：阿来替尼（Alectinib、安圣莎），早期到晚期适用，疗效如何？3个研究告诉你答案

在肺癌靶向治疗领域，阿来替尼（Alectinib，安圣莎）以其卓越的疗效和精准的靶点抑制能力，成为 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要治疗选择。

作为第二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，它通过特异性抑制 ALK 基因融合突变，从分子层面阻断肿瘤生长信号，为这类患者带来了生存期的显著突破。

老挝卢修斯阿来替尼（Alectinib）

在早期的临床实践中，人们观察到 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者往往对化疗药物的反应欠佳，复发风险较高，脑转移的发生率也较为显著，整体预后情况不容乐观。

然而，随着生物医药技术的飞速发展以及临床实践经验的不断积累，ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）应运而生。

它为 ALK 阳性 NSCLC 的治疗带来了重大突破，显著延长了这类患者的总生存期（OS），使得 ALK 阳性 NSCLC 患者在所有 IV 期 NSCLC 病例中脱颖而出，成为预后最为良好的群体之一。也正因如此，ALK 突变被形象地誉为 “钻石突变”。

阿来替尼就是这样一种具有高度选择性的强效ALK和RET酪氨酸激酶抑制剂，属于第二代ALK靶向药。其核心优势在于其对 ALK 靶点的高选择性和强效抑制作用，不仅能抑制野生型 ALK 激酶，还能有效对抗多种 ALK 耐药突变（如 L1196M、C1156Y 等）。

与第一代 ALK 抑制剂相比，它具有更强的血脑屏障穿透能力，对肺癌脑转移的控制效果尤为突出。

这种多维度的作用机制使其在临床中展现出独特优势：一方面通过抑制 ALK 通路直接抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过减少血管内皮生长因子（VEGF）分泌抑制肿瘤血管生成，双重机制协同阻断肿瘤进展。

临床前研究显示，阿来替尼对 ALK 阳性肿瘤细胞的抑制活性是第一代药物的 5-10 倍，且对已产生耐药的肿瘤细胞仍可能有效。

阿来替尼作为二代ALK-TKI的代表性药物，近年来在早期和晚期治疗的研究中均展现了非凡疗效，备受瞩目。

早期辅助治疗研究：ALINA 试验

ALINA 是一项针对可切除 IB-IIIA 期 ALK 阳性非小细胞肺癌的多中心、开放标签 III 期随机对照试验，旨在比较术后辅助阿来替尼与含铂化疗的疗效及安全性。

研究纳入的患者被随机分配至阿来替尼组（n=130）和化疗组（n=127），主要终点为无病生存期（DFS）。

结果显示，阿来替尼辅助治疗使疾病复发、转移或死亡风险显著降低 76%，3 年 DFS 率接近 90%；在术后复发风险较高的 N2 人群中，死亡和复发风险降低 79%。

同时，阿来替尼在中枢神经系统（CNS）保护方面效果突出，ITT 人群中颅内肿瘤复发或转移风险降低 78%，2 年 CNS DFS 率超过 98%。

安全性上，阿来替尼多数不良反应为 1-2 级，严重不良事件发生率仅 5.5%，患者中位治疗持续时间达 23.9 个月，因不良反应停药率远低于化疗组。

晚期一线治疗研究：ALESIA 试验

针对 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌，阿来替尼在 ALEX（全球人群）、ALESIA（亚裔人群）及 J-ALEX（日本人群）等多项 III 期试验中均证实了优于克唑替尼的疗效。

ALESIA 更新数据显示，阿来替尼一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）长达 41.6 个月，较克唑替尼降低疾病进展风险 67%，5 年总生存率（OS）达 66.4%，死亡风险降低 40%。

在中枢神经系统转移控制方面，患者 2 年和 3 年 CNS DFS 率分别为 98.4% 和 95.5%，显著减少脑转移发生。

安全性方面，阿来替尼≥3 级不良反应以体重增加、血磷酸激酶升高等为主，通过对症处理和剂量调整可有效控制，耐受性显著优于克唑替尼。

基于上述结果，美国 NCCN 指南和中国 CSCO 指南均将阿来替尼列为 IV 期 ALK 融合 NSCLC 一线治疗的 I 级优选推荐。

2022 年上海市胸科医院与肺科医院联合发表的真实世界研究，旨在评估阿来替尼在临床实践中的疗效。

研究纳入 2018-2020 年 127 例 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，其中 54.3% 接受阿来替尼一线治疗，34.6% 为克唑替尼后线治疗。

结果显示，阿来替尼治疗的客观缓解率（ORR）为 53.5%，疾病控制率（DCR）达 91.3%，1 年和 2 年无进展生存率分别为 77.4% 和 68.3%，与临床试验数据高度一致。在颅内疗效方面，颅内 ORR 和颅内 DCR 分别为 63.6% 和 88.6%，进一步验证了阿来替尼对脑转移的控制能力。

该研究表明，阿来替尼在真实临床场景中仍展现出优异的有效性和安全性，无论是作为一线首选还是后线治疗，均能为 ALK 阳性晚期患者带来显著生存获益。

阿来替尼的推荐剂量为 600mg（4 粒 150mg 胶囊），每日两次，空腹或随餐口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

对于肾功能不全患者，轻度至中度无需调整剂量，重度患者需在医生指导下减量；肝功能不全患者建议起始剂量调整为 450mg 每日两次。

在治疗过程中，若患者出现不良事件，可能需要暂时中断药物治疗、减少剂量或者停止给药。

减量应依据患者的耐受性进行调整，按照每次减少 150mg（对应 1 粒药物）的幅度，逐步减少服药剂量。若患者无法耐受每日两次、每次 300mg 的剂量，则需要永久性地停止使用阿来替尼进行治疗。

最常见的不良反应包括：胃肠道系统、水肿、肌痛、肝脏系统损伤、贫血、皮疹。

目前，阿来替尼已在全球多个国家和地区获批用于 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗，包括中国、美国、欧盟等。2018 年，阿来替尼正式在中国上市，同年被纳入国家医保目录，价格为12299元/盒。

对于经济紧张的患者，可以考虑仿制药，价格相对更低让更多人能够获得精准治疗的机会，且在规范使用下同样能实现良好疗效。

从分子机制到临床实践，阿来替尼以其 “精准、强效、持久” 的特点，重新定义了 ALK 阳性 NSCLC 的治疗标准。它的应用不仅是肺癌靶向治疗的重要里程碑，也为其他驱动基因阳性肿瘤的治疗提供了可借鉴的范例。

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