晚期ALK阳性十二指肠癌患者的靶药接力赛，从阿来替尼到布格替尼，跨癌种治疗也有效！

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晚期ALK阳性十二指肠癌患者的靶药接力赛，从阿来替尼到布格替尼，跨癌种治疗也有效！

导语：当传统化疗束手无策时，基因检测如何为晚期癌症患者打开新希望？一位 65 岁女性的抗癌经历，揭示了精准医疗时代肿瘤治疗的突破性进展。本文将解读国际癌症会议期刊最新病例报告，带您了解 ALK 融合阳性十二指肠癌的诊疗全程：

一、罕见癌症的严峻现状：晚期十二指肠癌为何难治？

十二指肠癌是小肠癌的一种，全球发病率低于十万分之一，属于 "罕见中的罕见"。近半数患者确诊时已处于晚期（IV 期），癌细胞已扩散到淋巴结、肝脏或肺部。目前针对晚期患者的标准治疗是基于奥沙利铂的化疗方案，但临床证据显示其疗效有限，患者预后普遍较差。

这类癌症的特殊性在于

缺乏有效药物

传统化疗副作用大，客观缓解率不足 30%

基因复杂性高

约 20-30% 患者存在可靶向治疗的基因突变（如 BRAF、ERBB2），但 ALK 融合仅占 0.3%，属于 "罕见靶点中的罕见"

检测难度大

传统组织活检可能漏检转移灶的基因突变，导致靶向治疗机会流失

二、初战告捷：ALK 靶向药带来两年疾病控制

（一）关键诊断：基因检测锁定治疗靶点

2022 年，一位 65 岁女性因上腹痛和体重下降就诊，被确诊为 IV 期十二指肠癌，肿瘤已转移至肝、肺和淋巴结。通过多基因 panel 检测发现：

主驱动突变

EML4-ALK 基因融合（非小细胞肺癌常见突变，在肠癌中仅 0.3%）

伴随突变

CDKN2A/B 缺失、TP53 P151R 突变

这一结果意味着：患者适合使用 ALK 抑制剂治疗！要知道，ALK 靶向药在肺癌中已证实显著疗效，但在十二指肠癌中仅有个案报道。

（二）一线靶向治疗：阿来替尼创造长生存奇迹

患者首先接受了改良 FOLFOX6 化疗（奥沙利铂 + 氟尿嘧啶），但 4 周后 CT 显示肝转移灶增大。随即切换为阿来替尼（Alectinib）—— 第二代 ALK 抑制剂，肺癌一线治疗中曾创造 34.8 个月无进展生存的纪录。

奇迹发生了：

治疗 6 周后，肝转移灶显著缩小（见图 2B）

持续治疗 2 年期间，肿瘤未出现进展

生活质量维持良好，无严重药物副作用

数据对比：传统化疗对 ALK 阳性肿瘤的中位无进展生存仅 4-6 个月，而阿来替尼将这一数据延长至 24 个月以上！

三、耐药挑战：当靶向药不再起效怎么办？

（一）病情进展：耐药突变的悄然出现

2024 年，患者复查 CT 发现肝转移灶再次增大（见图 2C），提示阿来替尼治疗失败。此时面临关键问题：

肿瘤为何产生耐药？

下一步该用什么药？

传统组织活检可能需要重新穿刺肝脏转移灶，不仅有创且可能漏检异质性耐药突变。这时，循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测发挥了关键作用 —— 通过抽血即可检测全身肿瘤的基因突变谱。

（二）液体活检揭秘：ALK L1196M 耐药突变

通过 Guardant360® ctDNA 检测发现：

新增突变

ALK 基因 L1196M 位点突变（发生率约 5-10%，对阿来替尼耐药）

保留突变

仍存在 EML4-ALK 融合（提示仍可尝试其他 ALK 抑制剂）

其他突变

TP53、CDKN2A 突变持续存在（与肿瘤恶性程度相关）

耐药机制解析：ALK L1196M 突变导致药物与靶点结合力下降，类似 "钥匙无法开锁"，是阿来替尼耐药的常见原因之一。

四、精准接力：布格替尼逆转耐药带来新希望

（一）药物选择：基于突变谱的精准决策

根据权威研究（参考文献 9）：

ALK 抑制剂

对 L1196M 突变的 IC50 值（nM）

临床活性

阿来替尼（Alectinib）

>1000

无效

布格替尼（Brigatinib）

12

敏感

劳拉替尼（Lorlatinib）

210

低效

数据表明，布格替尼（第二代 ALK 抑制剂） 对 L1196M 突变活性最强，成为首选方案。

（二）二线治疗效果：肿瘤再次显著退缩

患者开始口服布格替尼（180mg / 日），治疗效果令人振奋：

2 个月评估

肝转移灶缩小超过 30%，达到 部分缓解（PR）标准（见图 4B）

持续获益

治疗 7 个月期间肿瘤未进展

安全性

仅出现 1 级恶心，无严重不良反应

对比数据：同类突变的肺癌患者使用布格替尼的中位缓解持续时间为 9.2 个月，本例患者接近这一数据，显示跨癌种治疗的有效性。

五、深度解析：为何 ctDNA 检测如此重要？

（一）传统检测的局限性

组织活检仅反映单个病灶突变，无法捕捉全身肿瘤异质性

重复活检创伤大，晚期患者难以耐受

约 20% 患者因肿瘤纤维化无法获取足够组织

（二）ctDNA 的独特优势

动态监测

实时追踪耐药突变的出现（本例中 L1196M 突变丰度 10.2%，提示肿瘤负荷）

无创便捷

只需 10ml 血液，适用于无法活检的患者

指导用药

通过突变谱匹配敏感药物，避免盲目试药

疗效预测

治疗前后突变丰度变化可预测疗效（如治疗后突变负荷下降提示应答良好）

六、跨癌种治疗：ALK 阳性肿瘤的治疗全景

ALK 融合虽罕见，但可出现在多种癌症中：

癌种

ALK 融合发生率

推荐检测手段

一线靶向药物

非小细胞肺癌

3-5%

NGS

阿来替尼、克唑替尼等

结直肠癌

0.1-0.3%

NGS

临床研究阶段

乳腺癌

<0.1%

NGS

临床研究阶段

十二指肠癌

0.3%

NGS

临床研究阶段

提示：对于罕见癌种，跨癌种治疗（如用肺癌药物治疗肠癌）需通过基因检测确认靶点一致性，并在有经验的中心进行。

七、治疗启示：精准医疗时代的抗癌新策略

初诊必查基因

所有晚期实体瘤患者应接受多基因检测（至少包含 ALK、ROS1、NTRK 等泛癌种靶点）

耐药时动态监测

建议每 6-8 个月进行 ctDNA 检测，或在病情进展时及时检测

跨线药物选择

根据耐药突变类型切换药物（如 L1196M 选布格替尼，G1202R 选劳拉替尼）

联合治疗探索

对于复杂突变（如本例同时存在 TP53 突变），可考虑靶向药 + 免疫治疗的联合方案（需临床研究支持）

结语：从个案到突破 —— 罕见癌治疗的未来方向

本例首次证实：

布格替尼可有效治疗阿来替尼耐药的 ALK 阳性十二指肠癌

ctDNA 检测是监测耐药突变的核心手段

跨癌种应用靶向药物需依赖精准基因检测

尽管这是一例个案，但它为罕见癌治疗提供了重要思路：通过基因检测实现 "量体裁衣" 式治疗，即使是难治性肿瘤，也可能找到有效的治疗方案。随着液体活检技术的普及和新型靶向药物的研发，我们有理由相信，更多 "罕见" 将不再 "无药可治"。

患者互助提示：如果您或家人被诊断为罕见肿瘤，建议：

保存好所有病理切片和检测报告

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抗癌路上，每一个病例都可能照亮未来的治疗之路。精准医疗，正在让 "个性化治愈" 成为可能。

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