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小细胞肺癌中ALK-EML4融合:来自1例罕见病例的临床与分子学见解

发布日期:2025-07-06 17:23:23   浏览量:1

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小细胞肺癌中ALK-EML4融合:来自1例罕见病例的临床与分子学见解

本研究报告了一例35岁男性小细胞肺癌(SCLC)患者,其具有吸烟史,经下一代测序(NGS)检测发现ALK-EML4融合基因。患者初始接受化疗和放疗后疾病进展,改用双重免疫治疗无效,后采用卡铂、伊立替康联合阿来替尼治疗,原发肿瘤部分缓解,但最终因病情恶化去世。该病例强调了SCLC中ALK融合的罕见性,提示临床医生应通过NGS检测识别基因改变,为患者制定个性化靶向治疗策略,以改善预后。




肺癌是全球最常见且致死率最高的癌症之一,在所有癌症中死亡率居首位。其主要分为两类:非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%,SCLC占剩余的15%。尽管SCLC发病率较低,但其具有侵袭性强、早期转移的特点,预后极差,5年生存率仅7%。SCLC的典型症状包括持续性咳嗽、呼吸困难、咯血和体重减轻,但其侵袭性特征及与其他呼吸道疾病的重叠表现常导致诊断困难,多数患者确诊时已处于晚期。


与NSCLC相比,SCLC的治疗选择有限。尽管SCLC初始对化疗和放疗敏感,但复发率高且常出现耐药。在NSCLC中,约3%-7%的病例存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排,这为对ALK酪氨酸激酶抑制剂(如克唑替尼和阿来替尼)敏感的患者提供了先进的靶向免疫治疗方案。然而,由于ALK融合在SCLC中极为罕见,目前尚无针对此类患者的标准化治疗方案。迄今为止,文献仅报道了4例伴ALK融合突变的SCLC病例(表1)。




病例介绍


一例35岁男性,有45包·年的显著吸烟史,以低钠血症就诊,系统回顾显示存在劳力性呼吸困难和体重减轻。2023年2月22日的胸部计算机断层扫描(CT)显示左肺门有分叶状软组织肿块,伴肺门周围浸润,大小约4.5×3×3.5 cm,同时观察到纵隔淋巴结肿大(图1)。随后的正电子发射断层扫描(PET)成像证实左肺门及肺门周围区域存在肿块,左肺门和纵隔淋巴结有FDG摄取,但无远处转移证据。当时脑MRI未发现颅内转移灶。 



2023年3月8日,CT引导下穿刺活检证实为小细胞肺癌。免疫组织化学(IHC)显示甲状腺转录因子-1(TTF-1)和突触素阳性(图2)。患者于2023年5月19日完成了四周期顺铂联合依托泊苷的一线化疗,并于2023年4月26日前完成超分割胸部放疗,随后进行预防性颅脑照射。尽管初始治疗有效,但2023年12月的随访影像学检查显示疾病进展,左肺门肿块复发并延伸至下叶,新出现FDG高摄取的双侧锁骨上、纵隔及双侧肺门淋巴结肿大,脑MRI仍为阴性。



鉴于疾病进展,治疗方案升级为伊匹木单抗联合纳武单抗的双重免疫治疗,联合姑息性胸部再放疗。由于疾病持续进展,对肺组织福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)块进行NGS检测,发现EML4-ALK融合基因(图3)。2024年2月7日,患者因呼吸困难和咳嗽加重再次入院,胸部CT血管造影显示左肺门周围肿块进一步进展,腹部和盆腔CT显示右肾上极有一病灶,活检证实为转移性小细胞肺癌。2024年2月8日脑MRI发现左三角区周围和颞叶两个新的强化转移灶,遂行立体定向放射外科治疗。随后停用免疫治疗,患者于2024年2月11日开始接受卡铂联合伊立替康化疗,并联合阿来替尼治疗。2024年3月28日和4月29日的随访CT(图1)显示左肺门肿块和纵隔淋巴结大小显著缩小。



2024年10月22日的后续影像学检查(图1)显示左肺门肿块和纵隔淋巴结进一步缩小,同日脑MRI显示治疗总体反应良好,但腹部和盆腔CT显示转移进展。此后患者病情恶化,于2024年11月最后一次入院,出院后在家接受姑息治疗计划,于2024年12月5日去世。根据其临床病程,从一线治疗开始计算的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别约为9个月和22个月。




讨论


1.ALK融合在SCLC中的罕见性与潜在治疗价值:SCLC中ALK基因重排极其罕见,文献报道仅包括本病例在内共5例。与既往报道相似,本病例证实ALK融合可能是SCLC的一个潜在治疗靶点。本病例患者在接受阿来替尼(一种ALK酪氨酸激酶抑制剂)联合化疗(卡铂+伊立替康)后,原发肺部病灶显著缩小,这进一步支持了针对ALK融合进行靶向治疗在SCLC中的临床获益可能性。


2.肿瘤异质性对治疗反应的影响与联合治疗策略:本病例观察到一个关键现象:虽然原发肿瘤对阿来替尼联合化疗有反应,但腹腔转移灶却出现进展。这提示肿瘤内部存在显著的异质性,可能涉及不同的驱动机制或耐药性亚克隆群体。并非所有肿瘤区域都表现出对ALK抑制剂的敏感性。因此,选择ALK抑制剂(阿来替尼)联合化疗,而非单药靶向治疗,被认为是一个更合理的策略,旨在同时靶向ALK依赖性和非依赖性(或耐药)的肿瘤细胞亚群。这种异质性凸显了对原发灶和转移灶分别进行详细分子分析以更精准指导治疗的重要性。


3.SCLC分子复杂性、诊断意义与未来研究方向:SCLC具有高度的分子复杂性,其特征包括TP53和RB1基因的近乎普遍失活、神经内分泌相关转录因子(如ASCL1, NEUROD1)的改变、以及NOTCH、PI3K-AKT-mTOR、WNT等关键信号通路失调,这些因素共同驱动了肿瘤的侵袭性、神经内分泌表型和治疗耐药。这一复杂性也反映在本病例同时存在的TP53突变和MYCN扩增上。本病例强调了利用NGS等基因组检测技术在SCLC中识别罕见但可靶向的驱动基因改变(如ALK融合)的诊断价值。未来研究需深入探讨SCLC中ALK抑制剂反应异质性的机制,并优化ALK融合阳性SCLC患者的治疗策略,包括ALK抑制剂的最佳应用时机和组合方案。

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