病例报告：达拉非尼联合曲美替尼治疗1例BRAF V600E突变肺腺癌合并体能差及呼吸衰竭患者取得显著缓解

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病例报告：达拉非尼联合曲美替尼治疗1例BRAF V600E突变肺腺癌合并体能差及呼吸衰竭患者取得显著缓解

本文报告1例73岁携带BRAF V600E突变的原发性肺腺癌患者。患者体能评分为3分，需4升/分钟的吸氧维持血氧饱和度90%。经全面讨论并获得知情同意后，启动了达拉非尼联合曲美替尼治疗。治疗后，患者临床和影像学表现显著改善，未出现严重不良事件，病情保持稳定。本病例为首例报道，证实达拉非尼联合曲美替尼对于体能差伴急性呼吸衰竭的BRAF V600E突变NSCLC患者亦有效且耐受性良好。该结果为此类患者谨慎应用分子靶向治疗提供了早期证据。

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指南指出，对于携带驱动基因突变且体能差（PS 3或4级）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，使用酪氨酸激酶抑制剂应同时关注其毒性特征。东部肿瘤协作组（ECOG）PS 3级定义为患者仅能进行有限的自理活动，且每日超过50%的时间需卧床或坐于椅中。已有临床试验报道分子靶向治疗对EGFR突变或ALK重排的低体能肺癌患者的疗效。然而，目前尚无针对体能差的BRAF基因突变肺癌患者的临床研究报道。曾有病例报告显示，1例BRAF V600E突变的老年肺癌患者因体能差，开始治疗后短期内死亡。因此，治疗此类患者时需谨慎评估。本文首次报道1例BRAF V600E突变的肺癌患者，合并体能差、急性呼吸衰竭，且有去势抵抗性前列腺癌治疗史，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后，肿瘤显著缩小、体能改善及呼吸状态好转。

病例介绍

病史：患者为73岁男性，30包年吸烟史，因进行性呼吸困难就诊于急诊，入院前2日，患者在严重劳力性呼吸困难后出现短暂意识丧失（持续数秒）。10年前，患者被诊断为去势抵抗性前列腺癌伴多发骨转移。确诊后开始接受比卡鲁胺联合地加瑞克治疗。治疗1年半后，停用了比卡鲁胺。7年前，转诊至我院泌尿外科，并继续接受地加瑞克治疗。3年前，地加瑞克换用戈舍瑞林治疗。查体发现患者未吸氧状态下血氧饱和度为88%。体格检查示右肺吸气相可闻及少量湿啰音。胸部X线（CXR，图1A）显示右肺广泛浸润影。胸部CT（图1B-1D）显示右肺可见浸润影及磨玻璃影，伴小叶间隔增厚。左肺下叶另见一小结节（图1C）。患者因呼吸衰竭入住呼吸内科进一步评估和治疗。入院后，因呼吸衰竭评估其体能为PS 3级，需4升/分钟吸氧维持血氧饱和度90%。接受抗生素治疗后，影像学表现未见改善。住院期间行痰细胞学检查检出腺癌细胞，遂行支气管镜活检。组织病理学检查证实为腺癌（图2A）。免疫组化染色显示TTF-1阳性（图2B），PSA阴性（图2C），提示原发性肺腺癌。分子检测显示存在BRAF V600E突变。程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平为50%（肿瘤比例评分）。头部影像学检查未发现颅内病灶。结合上述结果，患者诊断为右肺腺癌，cT4N0M1a，IVA期，携带BRAF V600E突变。

治疗经过：考虑到患者体能为PS 3级且合并呼吸衰竭，使用包括分子靶向治疗在内的抗癌药物可能因药物性肺炎等并发症导致预后恶化风险极高。在向患者及家属充分告知风险后，其同意接受治疗。入院第26天，患者按标准治疗剂量开始接受达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次）治疗。治疗开始后，患者氧合情况逐渐改善。治疗第7天，患者已无需额外吸氧。治疗10天后，胸部X线（CXR）显示右肺野肺部浸润影改善（图3A）。患者于开始治疗后第15天出院。开始治疗6周后复查胸部CT显示肺部浸润影显著改善（图3B-3D）。患者持续接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，未出现显著不良事件，肿瘤保持稳定。

讨论

本病例首次报道1例体能差且合并急性呼吸衰竭的患者，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后获得显著疗效，且未出现任何严重不良反应。BRAF V600E突变在NSCLC中发生率约为1%-2%，且在男性和吸烟者中更为常见。一项针对携带BRAF V600E突变且体能评分小于2分的晚期NSCLC的II期研究显示，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗的总缓解率为64%。此外，患者的中位无进展生存期为10.9个月，中位总生存期为24.6个月。已报道的不良事件包括发热、恶心、疲劳和心脏功能障碍，需密切监测。

有报道描述了1例BRAF V600E突变的转移性NSCLC伴体能差患者，接受酪氨酸激酶抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）治疗2周后出现严重肺炎，最终死亡。该患者初诊至开始治疗期间4周内体能从1级恶化至4级，可能是预后较差的部分原因。与之对比，为维持本例患者的一般状况并及时启动治疗，我们采取了以下措施：实施康复措施、及时评估病情、通过支气管镜快速完成病理确诊，使用周转时间更短（4-7天）的AMOY 9-in-1试剂盒。因此，患者于入院后26天启动治疗，且体能维持在3级，我们认为这为良好的治疗效果奠定了基础。此外，本例患者右肺存在广泛肿瘤病灶，影像学显示癌性淋巴管炎及急性呼吸衰竭，若并发肺炎可能显著恶化预后。然而，即使对于一般状况较差的患者，驱动基因突变的存在仍可能通过分子靶向治疗带来良好的转归。因此，治疗前向患者及家属进行充分说明，确保患者及家属充分理解病情及治疗方案。基于其知情同意，我们得以启动治疗，最终实现了积极的预后。

结论

本病例表明，即使对于体能差且合并急性呼吸衰竭的患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗仍可取得显著疗效，实现肿瘤缩小、体能改善及氧合功能提升。鉴于BRAF V600E突变的罕见性，通过临床试验评估其疗效具有挑战性。但本研究结果为谨慎应用分子靶向治疗此类患者提供了早期证据。

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