临研寻药 | 突破晚期肾癌治疗壁垒——卡博替尼或可成为晚期肾癌新辅助治疗新策略

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临研寻药 | 突破晚期肾癌治疗壁垒——卡博替尼或可成为晚期肾癌新辅助治疗新策略

肾癌是全球发病率增长最快的癌症之一。2024年，美国预计将诊断出约81,610例新发肾细胞癌病例，其中约30%的患者最终会发展为转移性肾细胞癌。对于局部晚期肾癌，初始治疗通常采用部分或根治性肾切除术。尽管手术能够治愈大多数患者，但仍有约50%的患者会在术后五年内出现复发。鉴于其较高的复发率，医学界正日益重视通过强化治疗来改善患者的预后，并积极探索新辅助治疗方案是否具有额外的临床价值。

卡博替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制MET、AXL、RET、VEGFR2等靶点，阻断肿瘤生长和血管生成信号通路。《Nature Cancer》期刊上发表了一篇标题为“Neoadjuvant cabozantinib for locally advanced nonmetastatic clear cell renal cell carcinoma: a phase 2 trial”的研究，其主要研究内容是评估卡博替尼作为新辅助疗法治疗局部晚期非转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的安全性、临床活性及免疫调节作用。医脉通现编译如下，以飨读者。

研究背景

该研究旨在评估卡博替尼新辅助治疗局部晚期非转移性ccRCC的的临床疗效、安全性及对肿瘤免疫微环境的影响。

研究方法

该研究为一项单臂、II期临床试验（NCT04022343），入组标准为：经活检确诊的ccRCC患者，临床分期≥T3Nx或TanyN+，或经外科医生判定无法手术。患者者每日接受60mg卡博替尼治疗，持续12周。

主要研究终点为评估药物治疗12周后患者的客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）情况。次要研究终点为评估安全性、耐受性、临床与手术结局及生活质量。研究还通过检测患者外周血和肿瘤组织中T细胞及髓系细胞标志物的功能表型变化，开展了相关性生物标志物研究。

研究结果

该研究于2019年8月至2021年9月筛选了22例患者，最终纳入17例经活检证实为ccRCC的患者（图1）。

1、临床结局：卡博替尼治疗ccRCC可缩小肿瘤体积，且安全性高

经过12周治疗和4周药物洗脱期后，16例患者接受了肾切除术（图2a）。1例患者因个人原因拒绝手术并接受了额外全身治疗。6例患者（35%）达到部分缓解（PR），11例患者（65%）病情稳定（SD）（图2b）。所有患者治疗后肿瘤均缩小（临床获益率100%），且在卡博替尼治疗期间无疾病进展。原发性肾肿瘤中位缩小幅度达26%（范围8-42%）（图2c-e）。1例入组时因需多器官联合切除被判不可切除的患者，治疗结束时转为可切除状态（图2f）。2例患者手术方案由根治性肾切除术转为肾部分切除术（图2f）。

患者肿瘤降期由多学科诊疗团队评估确定。全身治疗最常见的不良反应（AEs）包括腹泻、恶心、乏力、高血压、食欲减退及掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）。未发生与卡博替尼或手术相关的4级或5级治疗不良反应。术中未见手术操作难度增加，反而观察到肿瘤周围结缔组织增生反应增强，这有利于肾部分切除术的实施。术后未发现药物相关手术并发症。大体标本可见不同程度肿瘤坏死及透明变性（图2g）。组织学检查显示肿瘤存在不同程度的慢性炎症、实质及血管周围透明变性伴坏死（图2h）。病理缓解率与治疗相关改变程度呈正相关：治疗相关改变显著（70-90%）的患者较轻微改变（10-15%）者病理缓解更佳。

为评估该治疗对患者长期预后的影响，研究首先分析了无病生存期（DFS）。17例接受治疗患者的中位随访时间为25个月，1年DFS率为82.4%（95%CI：54.7-93.9%）（图2i左），1年总生存率（OS）为94.1%（95%CI：65-99.1%）（图2i右）。截止分析时3例患者死亡（1例因肾细胞癌进展，1例因新冠肺炎，1例死因不明）。总体而言，这些数据表明卡博替尼在局部晚期非转移性ccRCC的新辅助治疗中具有临床活性和安全性，部分病例甚至实现了从不可切除到可切除的转变，并降低了手术强度需求。

2、免疫与分子标志物

外周血免疫变化：

CD8⁺T细胞活化：第一个周期（W6D1）卡博替尼治疗后，血液中表达HLA-DR*CD38*的CD8* T细胞有扩增趋势（P= 0.0830），与基线时间点相比至少增加1.6倍；

髓系细胞耗竭：经典单核细胞（P=0.0005）和树突细胞（P=0.0005）显著减少。

肿瘤微环境改变：

CD8⁺T细胞浸润：治疗后较对照组增加3倍（P=0.0066），TCF1⁺干细胞样CD8⁺T细胞增加（P=0.0161）；

免疫生态位（niche）形成：MHC-II⁺APC与TCF1⁺CD8⁺T细胞共定位区域扩大，PR患者生态位比例高于SD（P=0.0075）。

3、预测性生物标志物

cfDNA：治疗后浓度与12周肿瘤缩小显著相关（R²=0.3326, P=0.0497）；

细胞因子：VEGF上升、VEGFR2下降与6周肿瘤缩小相关（VEGF: R²=0.3399, P=0.0466）；

影像组学：Haralick/Gradient特征在PR患者中更高（P=0.0103, P=0.0145），提示异质性与响应相关。

研究结论

卡博替尼新辅助治疗局部晚期非转移性ccRCC患者，显著缩小肿瘤（中位缩小26%），安全性良好，且能激活抗肿瘤免疫（增加CD8⁺T细胞浸润及免疫生态位）。

外周血cfDNA、细胞因子及影像组学特征可早期预测疗效，为后续联合免疫治疗提供依据。

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