根据ALK融合和突变状态评估Brigatinib在耐Crizotinib的ALK阳性非小细胞肺癌患者中的活性

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根据ALK融合和突变状态评估Brigatinib在耐Crizotinib的ALK阳性非小细胞肺癌患者中的活性

本研究基于1/2期及ALTA临床试验，通过肿瘤组织与血浆ctDNA的NGS测序，前瞻性分析Brigatinib在Crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC患者中的疗效与分子谱关系。结果显示，伴ALK融合及继发突变（如G1202R）的患者ORR达78%–89%，中位PFS为11.1–12.9个月，证实Brigatin强效抑制多种ALK耐药突变。非ALK驱动或复杂突变患者则反应不佳。本研究为ALK耐药后的精准治疗策略提供了关键分子依据，凸显基于耐药机制制定治疗决策的临床重要性。

研究设计和患者

对来自93名参与1/2期及ALTA试验患者纳入研究。这项单臂、1/2期临床试验旨在评估 brigatinib在晚期ALK阳性NSCLC患者以及其他恶性肿瘤患者中的临床疗效和安全性。ALTA是一项随机、多中心的2期临床试验，旨在研究brigatinib在对crizotinib耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。

结果

01

患者人群

   在1/2期试验和ALTA试验中，分别有293和222名患者接受brigatinib治疗。其中，在34例肿瘤组织样本中，Brigatinib的给药方案分见图1A。有67名患者提供血浆样本，他们接受brigatinib治疗的剂量如图1B。

02

ALK融合及突变的基线频率

在93名具有基线肿瘤及/或血浆测序数据的患者中，有55人在肿瘤组织或血浆中检测到ALK融合，其中17人存在继发性ALK突变。

03

肿瘤组织群

 对34例肿瘤样本进行NGS检测，28例在肿瘤组织检测到ALK融合基因，其中23例存在EML4-ALK融合。在28例可检测到ALK融合的患者中，有9例在组织样本中检测到继发性ALK突变（无复合突变），见图2A。

04

血浆ctDNA群体

   在67例血浆ctDNA样本中，有30例血浆样本中检测到ALK融合基因，其中有26人存在EML4-ALK融合，有10例检测到继发性ALK突变或ALK基因扩增（图2B）。

05

肿瘤组织群

抗肿瘤反应：在1/2期试验和ALTA试验中，肿瘤组织中检测到ALK融合基因的患者，ORR为86%，而未检测到ALK融合基因患者中这一比例为33%（表1）。

血浆ctDNA群体  抗肿瘤反应：图4A显示，与基线相比，目标病变的情况是由ALK融合以及血浆ctDNA中继发性ALK突变状态所体现。Brigatinib在检测到ALK融合的ORR为53%，而血浆ctDNA未检测到ALK融合患者这一比例为49%（表1）。

06

病情进展后检测到的突变

肿瘤组织检测  6名患者病情恶化后，分别在病人的肿瘤组织中检测到EML4-ALK v3、EML4-ALK v1和继发性ALK突变。

血浆样本检测  13名患者病情进展后进行血浆检测。有4名患者出现颅内疾病进展，其中有2名患者检测到ALK融合片段，但无继发性ALK突变，而1名患者进展后血浆中存在ALK扩增。在9名病情进展但颅内未出现病变的患者中，6人ALK融合基因呈阳性，有5人继发性ALK突变和/或扩增呈阳性。

讨论

我们对来自93名参与1/2期及ALTA试验患者的基线肿瘤组织和血浆样本中的ALK融合状态及继发性ALK突变进行分析。在肿瘤组织样本中检测到ALK融合的情况（82%）高于血浆ctDNA中的检测率（45%）。在ALK融合蛋白的患者中，超过80%为EML4-ALK融合，其中最常见的变异类型为v1和v3。在基线检测到血浆或肿瘤组织中存在ALK融合基因的患者中，约有1/3出现了继发性的ALK突变。

   基线时采集的肿瘤样本，对于同时存在继发性ALK突变且伴ALK融合的患者，ORR为78%，而没有继发性ALK突变患者这一比例为89%。在本研究中，该患者基线时存在G1202R类ALK突变，经Brigatinib治疗后实现了客观缓解，且PFS为11.1个月。对其他在基线期有继发性ALK突变的患者，也观察到对Brigatinib的反应。这些数据表明Brigatinib能够在临床可达到的浓度下，抑制多种继发性ALK突变。在基线检查时（即在使用crizotinib治疗后）存在复杂型ALK突变的患者对Brigatinib没有反应，而那些具有常规非ALK驱动基因（包括BRAF、KRAS、NRAS 和 EGFR）突变和/或扩增的患者，同样对Brigatinib无反应，这凸显了针对这些患者需要采用其他治疗策略的必要性。

在基线时肿瘤组织中未检测到ALK融合蛋白的患者以及检测到ALK融合蛋白的患者中，ORR分别为86%和33%，PFS分别为11.1个月和3.7个月，这表明在ALK融合蛋白的患者中，brigatinib具有显著疗效。在基线肿瘤组织未检测到ALK融合基因的患者中，ORR较低，这表明在研究开始前，疾病进展可能由一种非ALK依赖性的抗药机制所导致。相比之下，对于在血浆ctDNA中检测到ALK融合的患者以及未检测到该融合的患者，其ORR相似（分别为53%和49%），但PFS则较短（分别为15.9个月和27.5个月）。然而，与基于组织的检测方法相比，ctDNA的使用受到灵敏度降低的限制，因为并非所有肿瘤都会将DNA转移到血液中。那些在ctDNA中未检测到ALK融合的患者，其肿瘤负荷可能较低，且可能对ALK抑制剂更为敏感。EML4-ALK v1是本次分析中发现的最常见变异类型，与其他变异类型相比，它与对 crizotinib、brigatinib和alectinib的治疗反应更佳有关。

结论

对曾接受crizotinib治疗的ALK阳性NSCLC患者（无论其是否检测到ALK依赖性耐药机制），Brigatinib的疗效显著且持久。然而，在具有复杂ALK突变及在ctDNA中检测到非ALK继发性驱动因素的患者中，并未观察到此类反应。因此，与Brigatinib相关耐药模式的治疗机制仍需进一步研究。

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