EGFR突变肺癌又又又耐药了！基因检测要做几次？发现NTRK融合咋治？这些经验值得看看

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EGFR突变肺癌又又又耐药了！基因检测要做几次？发现NTRK融合咋治？这些经验值得看看

“左胸痛了 2 个月，以为是老毛病，没想到查出了肺癌……”2020 年 8 月，73 岁的张奶奶（化名）因为持续胸痛去医院检查，CT 显示左肺上叶有多个病灶，还有纵隔淋巴结肿大、胸腔积液 —— 进一步检查后，她被确诊为IV 期肺腺癌（晚期非小细胞肺癌）。

这是一个让很多家庭崩溃的诊断，但张奶奶的抗癌故事里，藏着晚期肺癌患者最关心的问题：EGFR 突变患者耐药了怎么办？发现 NTRK 融合这样的 “少见靶点” 该怎么治？基因检测到底要做几次？今天我们就用张奶奶的真实经历，结合医生团队发表在《Frontiers in Pharmacology》（药理学前沿）的病例报告，给大家讲清楚这些关键问题，所有数据都来自临床检测和治疗记录，不是胡说八道！

第一章确诊：从 “胸痛” 到 “晚期肺癌”，基因检测找到 “精准靶点”

张奶奶一辈子没抽过烟，平时身体也算硬朗，可 2020 年夏天开始，左胸口的疼痛越来越明显，忍了 2 个月后终于去了医院。做了胸部 CT 后，医生发现了几个不好的信号：左肺上叶有多个病灶（肿瘤结节）；纵隔淋巴结肿大（可能是肿瘤转移）；左胸腔有积液（肺癌常见并发症）。

为了明确诊断，医生给张奶奶做了支气管镜活检—— 从气管伸入镜头，取了一小块左肺上叶的病灶组织，送去做病理和基因检测。这一步非常关键，因为晚期肺癌的治疗，“先测基因再用药” 已经是公认的原则，就像打仗前要先摸清敌人的 “弱点”。

第一次基因检测：找到 “EGFR 19del” 这个 “黄金靶点”

医生用了一套“大 Panel”（基因检测套餐），结果出来后，有几个关键信息：

EGFR 基因 19 号外显子缺失突变（EGFR 19del，p.L747_T751del）：变异等位基因频率（VAF）64.7%。这是个好消息！EGFR 突变是亚洲不吸烟肺腺癌患者最常见的靶点，尤其是 19del 和 L858R，被称为 “黄金突变”—— 因为有专门的 “靶向药”（EGFR-TKI）能精准打击这个突变，效果比化疗好，副作用还小。张奶奶的 VAF 值 64.7%，说明肿瘤细胞里有超过一半都带着这个突变，靶向药起效的概率很高。

EGFR 基因扩增：拷贝数 2.5。“基因扩增” 就是这个基因在细胞里的数量变多了，会导致 EGFR 蛋白过度表达，让肿瘤长得更快。

其他基因状态：微卫星稳定（MSS）：这是判断肿瘤是否适合免疫治疗的指标之一，MSS 意味着单独用免疫药效果可能一般；

肿瘤突变负荷（TMB）：0.94 个突变 / 兆碱基（Mb），属于 “低 TMB”，同样提示免疫治疗的获益可能有限；

程序性死亡配体 1（PD-L1）：肿瘤比例评分（TPS）1%-2%，也是低表达，进一步说明暂时不适合单药免疫治疗；

还有 GNAS（VAF 12.1%）、RBM10（VAF 7.2%）、TP53（VAF 12.8%）等突变，这些基因主要和肿瘤进展、预后有关，目前暂时没有针对性的靶向药。

结合这些结果，医生确诊张奶奶为IV 期肺腺癌（T4N3M1c） —— 简单说就是肿瘤已经侵犯了周围组织（T4）、淋巴结转移（N3）、远处转移（M1c），属于晚期，但因为有 EGFR 19del，有明确的靶向药可以用。

第二章一线治疗：吉非替尼起效 10 个月，可惜还是遇上了 “耐药”

2020 年 9 月，张奶奶开始用吉非替尼（250mg / 天）—— 这是第一代 EGFR-TKI，专门针对 EGFR 敏感突变（比如 19del），是晚期 EGFR 突变肺癌的一线标准治疗药。

吉非替尼的 “好效果”：病灶缩小，副作用很轻

用药 6 个月后（2021 年 3 月），张奶奶复查 CT，结果让全家人都松了口气：部分缓解（PR） —— 也就是说，肿瘤病灶明显缩小了，症状也减轻了。而且她只出现了轻微的腹泻和皮疹，这是吉非替尼常见的副作用，吃点对症的药就能控制，不影响日常生活。这就是靶向药的优势：精准打击肿瘤，对正常细胞伤害小，患者生活质量高。张奶奶就这样安稳地吃了 10 个月吉非替尼，直到 2021 年 6 月的一次复查。

耐药信号出现：CT 显示 “病灶变大”，血浆检测找到原因

2021 年 6 月 28 日，张奶奶的胸部 CT 报告里出现了 “坏消息”：左肺上叶的病灶比之前增大；左肺和左胸膜的结节变多；左胸腔积液虽然减少，但整体判断为疾病进展（PD） —— 也就是吉非替尼 “耐药” 了。

为什么靶向药会耐药？这是很多患者都会问的问题。简单说，肿瘤细胞很 “狡猾”，长期被靶向药压制后，会通过 “基因突变” 等方式改变自己的 “弱点”，让原来的药失效。这时候，就需要再次做基因检测，找到新的耐药原因。

因为张奶奶不想再做活检（穿刺或支气管镜），医生建议她做血浆基因检测（抽一管血就能测）—— 通过检测血液里的 “循环肿瘤 DNA（ctDNA）”，同样能发现肿瘤细胞的基因突变。这次还是用大 Panel，结果找到了耐药的关键：

EGFR 19del 还在：VAF 降到 8.8%（说明还有部分肿瘤细胞带着这个突变，但比例减少）；新增 EGFR T790M 突变（c.2369C>T，p.T790M）：VAF 2.2%。

这就真相大白了！EGFR T790M 是第一代 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼等）最常见的耐药原因，大约占 50% 左右。这个突变会让 EGFR 蛋白对吉非替尼的亲和力下降，导致药物失效。不过好在，针对 T790M 突变，有专门的 “第三代 EGFR-TKI”。

第三章二线治疗：奥希替尼守护 7 个月，阿美替尼却没起效

2021 年 7 月，张奶奶的治疗方案换成了奥希替尼（80mg / 天）

奥希替尼的 “有效期”：再次 PR，无进展生存期 7 个月

用药 2 个月后（2021 年 9 月），张奶奶复查 CT，结果再次好转：部分缓解（PR） —— 主动脉弓旁的病灶和左肺结节都缩小了。这次她的无进展生存期（PFS）达到了 7 个月，直到 2022 年 1 月，CT 再次显示病灶增大，奥希替尼也耐药了。

尝试阿美替尼：同样是三代药，效果却不好

医生考虑到阿美替尼（另一种第三代 EGFR-TKI）在国内患者中的临床数据不错，而且机制和奥希替尼类似，就建议张奶奶换成阿美替尼。但没想到，用药 2 个月后（2022 年 3 月），肿瘤还是持续进展（PD）—— 这说明，即使是同类靶向药，也不是对所有人都有效，每个患者的耐药机制可能不一样。这时候，医生建议再做组织活检。

第四章关键发现：TPR-NTRK1 融合！拉罗替尼却没带来惊喜

2022 年 3 月，张奶奶在介入科做了超声引导下肺穿刺活检—— 用细针从肺部病灶取了一小块组织，送去做病理和基因检测。结果出来后，有了一个 “新发现”：

EGFR 19del 还在：VAF 升到 52.3%（说明带着这个突变的肿瘤细胞又多了）；

EGFR 扩增加重：拷贝数从 2.5 升到 8.5（肿瘤细胞里 EGFR 基因更多了）；

新增 TPR-NTRK1 融合：VAF 5.1%，而且通过 RNA 测序确认了这个融合的存在。

什么是 “TPR-NTRK1 融合”？少见但有靶向药的靶点

NTRK 基因家族包括 NTRK1、NTRK2、NTRK3，正常情况下主要在神经组织里发挥作用，帮助神经细胞生长。但当 NTRK1 和其他基因（比如这里的 TPR）发生 “融合” 时，就会导致 TRKA 蛋白持续激活，进而激活下游的 MAPK、PI3K/AKT 等通路，让肿瘤细胞疯狂增殖。虽然 NTRK 融合在肺癌里很少见，但它是一个 “广谱靶点”—— 不管是肺癌、乳腺癌还是肉瘤，只要有 NTRK 融合，就可以用专门的 “TRK 抑制剂”，比如拉罗替尼、恩曲替尼。这两种药都已经批准用于治疗 NTRK 融合阳性的晚期实体瘤，效果也很显著。

拉罗替尼治疗：4 个月后还是进展了

基于这个新发现，2022 年 3 月 19 日，张奶奶开始用拉罗替尼（100mg，每天两次）—— 这是全球首个获批的 TRK 抑制剂，专门针对 NTRK 融合。但让人意外的是，用药 4 个月后（2022 年 7 月），张奶奶复查 CT，结果还是疾病进展（PD）：

左肺上叶的占位性病变变大（就是带着 TPR-NTRK1 融合的病灶）；左肺结节增多；出现少量左胸腔积液，左肾上腺也增厚了（可能是转移）。为什么拉罗替尼没效果？医生再次给张奶奶做了血浆基因检测，结果又发现了新的耐药突变：

EGFR 19del：VAF 3.4%；EGFR T790M：VAF 1.9%；新增 EGFR T790M-cis-C797S 突变：VAF 0.1%（c.2389T>A，p.C797S）。

这里的 “cis”（顺式）很关键！C797S 是第三代 EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼）的常见耐药原因，当它和 T790M 在同一条染色体上（顺式）时，目前还没有专门的靶向药能同时针对这两个突变；如果是在不同染色体上（反式），还可以尝试第一代 + 第三代 EGFR-TKI 联合用药。

而拉罗替尼没效果的原因，医生推测可能是：张奶奶的肿瘤里，EGFR 通路（因为有 19del、T790M、C797S 和扩增）还在持续激活，即使抑制了 NTRK 通路，EGFR 通路依然能让肿瘤生长 —— 简单说就是 “两个通路同时驱动肿瘤，只打一个不够”。之前也有病例报告显示，当患者同时有 EGFR 突变和 NTRK 融合时，单独用 TRK 抑制剂效果不好，需要 EGFR-TKI 和 TRK 抑制剂联合用才可能有效。

第五章最后方案：免疫联合化疗，稳定病情近 2 年

2022 年 7 月，面对 “EGFR T790M-cis-C797S+TPR-NTRK1 融合” 这样复杂的耐药情况，医生参考了之前的病例报道—— 对于 EGFR T790M-cis-C797S 突变的患者，PD-1 抑制剂联合含铂双药化疗可能是一个有效的方案。于是，张奶奶开始接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞 + 顺铂治疗：

卡瑞利珠单抗：PD-1 抑制剂，通过激活人体免疫系统来攻击肿瘤；培美曲塞 + 顺铂：经典的非小细胞肺癌化疗方案，能直接杀死肿瘤细胞。

这种 “免疫 + 化疗” 的组合，既能发挥化疗的 “快速控瘤” 作用，又能通过免疫治疗增强身体对肿瘤的长期攻击，尤其适合像张奶奶这样 “靶向药耐药、免疫指标（MSS、低 TMB、低 PD-L1）不算好” 的患者。

治疗 2 个周期后（2022 年 11 月），张奶奶复查 CT，结果显示疾病稳定（SD） —— 病灶没有增大，也没有新的转移，症状也得到了控制。之后她继续坚持治疗，直到 2024 年 6 月 15 日，因为病情进展去世，从确诊到去世，她一共存活了近 4 年，其中接受靶向和免疫联合治疗的时间超过 2 年。

第六章给病友的 8 个关键知识点：从张奶奶的故事里学经验

张奶奶的抗癌路虽然最终还是走向了终点，但她的治疗过程里，有很多值得晚期肺癌患者（尤其是 EGFR 突变患者）借鉴的经验，医生也通过这个病例，总结出了几个关键知识点：

1. 基因检测要 “与时俱进”，不是只做一次

张奶奶一共做了 4 次基因检测（2020 年 8 月组织、2021 年 7 月血浆、2022 年 3 月组织、2022 年 7 月血浆），每次都发现了新的突变或融合，正是这些检测结果，指导了后续的治疗方案调整。

什么时候需要做基因检测？

① 确诊晚期肺癌时，第一次做（最好是组织检测，实在做不了选血浆）；

② 靶向药耐药后，一定要做；怀疑耐药时，也要做。

2. EGFR-TKI 耐药后，常见原因有这些，对应方案要清楚

耐药原因

对应的治疗方案（参考指南和病例）

EGFR T790M 突变

第三代 EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼）

EGFR C797S 突变

- 反式（T790M 和 C797S 在不同染色体）：第一代 + 第三代 EGFR-TKI 联合- 顺式（同一条染色体）：免疫联合化疗、化疗

MET 扩增

EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂（赛沃替尼等）

NTRK 融合

TRK 抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼），最好联合 EGFR-TKI

HER2 扩增

EGFR-TKI 联合 HER2 抑制剂

小细胞转化

小细胞肺癌化疗方案（依托泊苷 + 铂类）

3. NTRK 融合虽然少见，但一定要测，有靶向药可用

很多患者觉得 “少见靶点不用测”，但张奶奶的故事告诉我们：即使是 EGFR 突变患者，耐药后也可能出现 NTRK 融合这样的少见靶点。而且 TRK 抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼）的副作用很小，一旦检测到，就多了一个治疗选择。

需要注意的是：如果同时有 EGFR 突变和 NTRK 融合，单独用 TRK 抑制剂效果可能不好，建议和 EGFR-TKI 联合用 —— 之前有病例报告显示，这种联合方案能让患者获得更好的疗效（Lin 等，2021）。

4. 免疫治疗不是 “最后无奈的选择”，早评估早获益

很多 EGFR 突变患者觉得 “靶向药耐药了才考虑免疫治疗”，但其实在治疗过程中，就可以通过 MSI、TMB、PD-L1 等指标，提前评估免疫治疗的获益可能。

像张奶奶这样 “MSS、低 TMB、低 PD-L1” 的患者，单独用免疫药效果不好，但 “免疫 + 化疗” 的组合依然能带来获益 —— 这是因为化疗能 “释放肿瘤抗原”，帮助免疫细胞更好地识别肿瘤，增强免疫治疗的效果。

5. 副作用管理很重要，不要因为副作用放弃治疗

张奶奶在使用吉非替尼时出现了腹泻和皮疹，用奥希替尼、拉罗替尼时也有轻微副作用，但都通过对症治疗控制住了。很多患者因为害怕副作用而擅自停药，其实大多数靶向药和免疫药的副作用都是可控的，只要和医生及时沟通，做好副作用管理，就能在保证生活质量的前提下，坚持治疗。

6. 不要盲目 “跟风用药”，每个患者的情况都不一样

张奶奶用奥希替尼有效，但换成同类的阿美替尼却没效果；拉罗替尼对很多 NTRK 融合患者有效，但对她却没用 —— 这说明 “没有最好的药，只有最适合的药”。

病友群里经常有人推荐 “某某药效果特别好”，但每个人的基因状态、身体状况、耐药机制都不同，跟风用药可能不仅没效果，还会耽误治疗时机。一定要让医生根据你的基因检测结果、CT 报告、身体状况，制定个性化的治疗方案。

7. 定期复查是 “及时发现耐药” 的关键

张奶奶的每次耐药，都是通过定期复查 CT 发现的：吉非替尼耐药时 CT 显示病灶增大，奥希替尼耐药时也是 CT 提示进展。晚期肺癌患者一定要遵医嘱定期复查，一般是：靶向治疗期间：每 2-3 个月做一次胸部 CT，每 6 个月做一次全身检查（比如 PET-CT 或增强 CT）；化疗或免疫治疗期间：每 1-2 个周期（每个周期 21-28 天）做一次 CT，评估疗效。

不要因为 “感觉身体还好” 就不复查，肿瘤进展早期可能没有任何症状，等出现疼痛、咳嗽加重等症状时，可能已经进展到比较严重的程度了。

8. 即使病情复杂，也不要放弃希望

张奶奶的病情其实很复杂：EGFR 19del + 扩增、T790M、C797S 顺式突变、TPR-NTRK1 融合，经历了 4 种靶向药（吉非替尼、奥希替尼、阿美替尼、拉罗替尼）耐药，但最后通过免疫联合化疗，依然稳定了近 2 年，总生存期接近 4 年 —— 这在晚期肺癌患者中已经是不错的成绩了。

现在医学发展很快，新的靶向药、免疫药、联合治疗方案不断出现，比如针对 EGFR T790M-cis-C797S 的第四代 EGFR-TKI、针对 NTRK 融合的新一代 TRK 抑制剂，还有双特异性抗体、CAR-T 细胞治疗等，未来会有更多治疗选择。只要不放弃，就有希望等到更有效的治疗方法。

结尾：抗癌是一场 “持久战”，我们和你一起走

张奶奶的故事，是无数晚期肺癌患者抗癌路的一个缩影 —— 有过 “靶向药起效” 的喜悦，也有过 “耐药” 的失落，但始终没有放弃。她的经历告诉我们：晚期肺癌不是 “绝症”，通过精准的基因检测、个性化的治疗方案、积极的副作用管理，依然可以延长生存期，提高生活质量。（本文数据和治疗方案均来自《Frontiers in Pharmacology》2025 年发表的病例报告 “NTRK1-fusion as an acquired resistance mechanism in EGFRex19 mutated NSCLC: a case report”， Liaoning Cancer Hospital and Institute, Shenyang, Liaoning, China）

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