第四代靶向药最新进展，谁能延续第三代EGFR-TKI传奇？

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第四代靶向药最新进展，谁能延续第三代EGFR-TKI传奇？

第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）的问世，是EGFR突变非小细胞肺癌患者治疗上的重大转机，尽管奥希替尼靶向抑制的效果显著，仍有约半数的患者在用药1年半左右，再次面临耐药的困境。

EGFR C797S突变，是发现最常见的EGFR依赖性耐药突变，也是当前EGFR肺癌耐药急需攻克的重点方向。

医学一直在前进，希望也从未止步，多款第四代EGFR-TKI已经从临床前研究走向临床试验，如PH009-1、DZD6008、ABK3376、HS-10504、WSD0922-FU等一批靶向新药正在进行关键临床，它们能否破解第三代靶向药耐药的难题？

我们从EGFR突变靶点设计、获批临床试验时间、初步数据、第四代靶向药的价值等维度，来看看这5款靶向药的差异和潜力。

突变靶点设计

●  PH009-1

EGFR单突变：Ex19Del、L858R

EGFR双突变：Ex19Del+T790M、L858R+T790M、Ex19Del+C797S、L858R+C797S

EGFR三重突变：Ex19Del+T790M+C797S、L858R+T790M+C797S

●  DZD6008 

EGFR单突变：Ex19Del、L858R

EGFR双突变：Ex19Del+T790M、L858R+T790M

EGFR三重突变：Ex19Del+T790M+C797S、L858R+T790M+C797S

●  ABK3376

EGFR C797S、EGFR C797S与T790M的复合突变

●  HS-10504

EGFR双突变：Ex19Del+C797S、L858R+C797S

EGFR三重突变：Ex19Del+T790M+C797S、EGFR L858R+T790M+C797S

● WSD0922-FU 

EGFR单突变、C797S突变、C797S+T790M复合突变

临床试验进度

● PH009-1

2024年6月获批临床试验。

目前公布的临床前数据显示，PH009-1对EGFR突变体（如L858R、Del19、T790M、C797S及三重突变）的IC50值仅在1.2-5.2nM，对野生型EGFR细胞的IC50值高达1135nm，这表明PH009-1有极高的选择性与极低的脱靶风险，可能减少对正常组织的损伤，有效降低副作用发生率，提高患者的耐受性和生活质量。

IC50值是抑制50%癌细胞增殖所需的药物浓度，数值越低，说明药物对癌细胞的杀伤力越强。

相比BLU-945的IC50（高达31.6-81.2nM），PH009-1的IC50活性强10-80倍。

临床前数据也显示，用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液中的浓度超过（≥1.5倍）所有测试突变的IC80，表明PH009-1有良好的透脑潜力，能够抑制脑转移灶的生长。

● DZD6008

2024年4月获批临床试验。

2025年ASCO大会公布了Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据，DZD6008表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性，在脑转移的患者中也有持久的缓解。

初步纳入12例患者，83.3%显示靶病灶肿瘤缩小。在脑转移患者中最长治疗持续时间超过6个月，治疗仍在进行中。

DZD6008对EGFR单、双或三重突变均表现出抗肿瘤效应，且选择性比野生型EGFR高出50倍，且DZD6008的药物耐受性也表现良好，未报告剂量限制性毒性。

● ABK3376

2024年9月获批临床试验。

目前公布的信息显示，在临床前研究中观察到ABK3376有较好的肿瘤细胞抑制和杀伤活性，以及对野生型EGFR较高的选择性。

此外，ABK3376还有高效穿透血脑屏障的特性，可在中枢神经系统获得有效的药物暴露。

● HS-10504

2024年4月获批临床试验，HS-10504的临床试验数据尚未公开披露。

● WSD0922-FU

2024年7月国内获批临床试验。

在2025年世界肺癌大会（WCLC）上，公布了WSD0922-FU的I/II期临床数据，可评估疗效的33例患者的客观缓解率（ORR）为60.6%，疾病控制率（DCR）达100%。

120mg bid队列中，ORR达到63.2%，其中基线脑转移的4例患者颅内ORR为75%，DCR达到100%，患者的脑转情况都能得到控制。

第四代靶向药的临床价值

●  为第三代靶向药耐药提供继续口服的选择

对于第三代靶向药后进展的患者，常见的后续治疗策略是接受化疗或免疫。第四代靶向药的出现，让这部分患者有了延续口服用药的机会，生存期有望得到显著延长，生存质量也有望得到明显的提升。

● 穿透血脑屏障的能力

第四代靶向药（如DZD6008、WSD0922-FU等）通过创新分子结构设计，增强药物与血脑屏障转运蛋白的亲和力，或者降低药物被外排泵识别后排出的可能性，可以实现更有效的血脑穿透。

● 多策略覆盖不同人群

目前DZD6008纳入的患者不限制是否有C797S突变，采用联合化疗的策略。在前期的数据中，DZD6008对EGFR突变型的选择性比野生型EGFR高出50倍，给了联合化疗的用药安全性基础，而且联合化疗可以解决一部分“单药无法解决的异质性和旁路耐药”问题。

第四代EGFR靶向药的出现，填补了三代耐药后的精准治疗空白，为实现“更长生存、更好生活”的目标，这对于患者而言，是最实在的机会和希望。

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