重庆大学，最新Nature Cancer，肿瘤治疗新靶点！

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重庆大学，最新Nature Cancer，肿瘤治疗新靶点！

大多数人类癌症是由癌前体细胞发展而来的，癌前体细胞构建了癌变斑块。在癌前生态系统中，生态位成分与这些致癌细胞中致瘤性损伤的逐步积累共同进化。可以想象，癌症前体细胞可能主动重编程起源的癌前微环境(PME)，以塑造局部细胞景观。PME反过来提供必要的生长支持信号。临床和流行病学研究一致表明，全身或局部扰动，特别是各种慢性病理，重塑炎症性PME，增加癌症易感性或加速多步骤肿瘤发生过程。然而，与对晚期癌症肿瘤微环境(TME)的全面理解形成鲜明对比的是，PME调控的细胞组成、组织和分子基础仍然缺乏探索。

在这项研究中，重庆大学钱程、庄娜和单娟娟团队发现预防癌前微环境中异常的组织常驻巨噬细胞（KCs）亚型转化是早期癌症预防的可行策略。相关工作以“MEF2D-expressing cancer precursorsreprogram tissue-resident macrophages tosupport liver tumorigenesis”为题发表在Nature Cancer。

【文章要点】

一、MEF2D是癌症前体细胞启动肿瘤起始的命运决定因素

作者通过生物信息学分析，发现MEF2D是肝癌早期(eHCC)差异表达基因调控网络中的重要转录因子。在人体和小鼠样本中，MEF2D在肝癌前病变"干性结节"(DN)及其周围的肝细胞中显著高表达，早于增殖标记Ki67的上调。肝细胞特异性敲除Mef2d基因可以抑制小鼠肝癌前病变及肝癌的发生发展，而MEF2D过表达则能诱导正常肝细胞的恶性转化。单细胞水平分析发现，只有MEF2D阴性的肝细胞才具有肿瘤形成能力，而MEF2D阳性肝细胞缺乏肿瘤原性。综上所述，MEF2D是肝癌早期发生过程中关键的调控因子，其高表达在肝癌前病变及其周围的"癌前调理环境"中起关键作用，是推动肝癌前期发生的重要机制。

二、MEF2D通过表观遗传重塑赋予癌症前体致癌和分泌表型

转录组分析表明，MEF2D主要调控肝癌早期细胞的增殖和干性相关基因表达，而不是癌基因突变。空间转录组分析显示，MEF2D高表达的肝细胞区域与肝癌前期特征基因特征(MPS)显著相关，提示MEF2D可以调控一套前癌性基因表达程序。MEF2D主要通过调控H3K27ac修饰的远端增强子区域来激活多个肿瘤促进基因的表达，包括肿瘤相关信号通路和细胞因子基因。体外实验证实，MEF2D的结合和调控是激活这些促肿瘤基因表达的关键机制，干扰MEF2D结合位点或H3K27ac修饰可以抑制这些基因的表达。这些研究结果表明，MEF2D在肝癌前期发生中发挥重要作用，通过广泛的表观遗传重编程激活一个肿瘤促进基因表达程序，是推动肝癌前期向恶性转化的关键调控因子。

三、MEF2D+癌症前体维持富含KC的生态位

单细胞转录组分析发现，在肝癌前期微环境中，KC是最主要的增殖和活化细群。其中，IL-1β表达的活化KC1亚群(KC1activ)在前癌性微环境中占主导地位。空间分析显示，MEF2D+ 肝癌前体细胞与KC(包括KC1和KC2亚群)在前癌性肝组织中高度聚集，相距最近。敲除肝细胞中的Mef2d基因可以显著减少前癌性肝组织中KC的数量，并增加单核细胞起源巨噬细胞的比例。这些结果表明，MEF2D+ 肝癌前体细胞能维持前癌性微环境中KC的存在和活化状态，形成一个利于肿瘤发生的炎症性微环境。

四、MEF2D+癌症前体对KC2s上NRP1的激活决定了它们的KC1样分化

进一步研究表明，敲除肝细胞中的Mef2d基因可以显著降低前癌性肝组织中活化KC1亚群的比例，表明MEF2D在肝细胞中可以促进KC2向KC1的分化转化。体外实验发现，MEF2D+ 肝癌前体细胞分泌的NRP1可以激活KC2细胞中的mTORC1通路，从而驱动KC2向KC1的分化。通过Nrp1基因敲除小鼠实验证实，NRP1在KC2细胞中发挥关键作用，是MEF2D+ 肝癌前体细胞调控KC分化的关键。进一步研究发现，MEF2D通过激活KC2细胞中的NRP1-mTORC1通路，而非AKT通路，从而促进KC2向活化KC1的分化转化。空间分析也表明，MEF2D高表达的肝癌前体细胞周围的KC2细胞具有更高的mTOR通路活性。综上所述，MEF2D+ 肝癌前体细胞通过分泌NRP1激活KC2细胞中的mTORC1通路，从而推动KC2向促炎性KC1的分化转化，构建有利于肝癌发生的前癌性微环境。

五、通过靶向NRP1阻断KC2到KC1样转化抑制肝癌开始

在人体肝癌前期样本中，MEF2D+ 肝癌前体细胞的水平与KC的总量以及KC1/KC2比例呈正相关。前癌性肝组织中KC的总量和KC1/KC2比例高，与肝癌患者术后复发风险增加显著相关，与MEF2D+ 前体细胞高表达导致的预后不良一致。通过靶向KC2细胞中的NRP1受体，抑制KC2向KC1的分化转化，能够有效抑制肝癌前期的炎症、纤维化及肝癌发生。此外，使用NRP1特异性抑制剂EG01377可有效降低前癌性肝组织中KC1的比例，减少病变前"干性结节"的形成，从而抑制肝癌的早期和晚期发展。这种NRP1抑制的治疗效果在Nrp1敲除或Mef2d敲除小鼠上无法复制，表明靶向NRP1信号通路是通过调控MEF2D+ 前体细胞与KC之间的相互作用来发挥抑肿瘤作用的。

【结论与展望】

本研究通过使用多种小鼠模型和临床数据，确定了MEF2D+肝细胞亚群作为HCC发展的癌症前体。MEF2D感知TME信号以提高其表达或阻止蛋白酶体降解。类似的机制可能被用来上调MEF2D在癌症前体细胞中的表达，这值得进一步验证。因此，MEF2D通过表观遗传编程调节致癌和分泌表型，从而产生癌变簇，从而引发癌症。总之，预防癌前微环境中异常的KC亚型转化是早期癌症预防的可行策略。

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