PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib、piqray）中国上市价格多少？进医保了吗？耐药机制有哪些？耐药后怎么办？

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PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib、piqray）中国上市价格多少？进医保了吗？耐药机制有哪些？耐药后怎么办？

阿培利司（Alpelisib）是一种口服小分子α特异性I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，它在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞系中显示出抑制PI3K通路的能力，并具有抑制细胞增殖作用。

阿培利司（Alpelisib）是首个针对HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的药物，为患者提供了一种明确的治疗方法。它被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于与氟维司群联合治疗内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的绝经后女性和男性患者。

印度版 阿培利司

Q1

中国/老挝上市价格多少？

中国上市：国内已申报上市，尽管阿培利司在中国大陆尚未正式获批上市，但它已经被列入海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的“特许药品”目录中。因此，满足特定条件的患者现在有机会在海南地区获得并使用这种药物。

老挝上市：未发现老挝版阿培利司获批上市

Q2

进医保了吗？

由于中国尚未获批上市，未纳入医保报销目录；不能医保报，但部分商业报销可报销

Q3

阿培利司的耐药机制有哪些？

1.PI3K/AKT/mTOR途径的激活：耐药可以通过激活PI3K/AKT/mTOR途径的下游信号传导来实现，即使在使用同工型特异性PI3K抑制剂（如Alpelisib）的情况下。

2.PTEN的丢失：PTEN的丢失已被证明是导致对PI3K抑制剂产生抗性的原因。在HR+/HER2-MBC患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)和肿瘤组织中，PTEN突变的存在与Alpelisib耐药性相关。

3.ESR1激活突变：在Alpelisib和芳香酶抑制剂治疗期间，ESR1激活突变的数量和等位基因比例增加，与耐药性相关。

4.PIK3CA二次突变：PIK3CA二次突变介导的对正位抑制剂的靶向耐药性，这表明PIK3CA突变不仅在原发性肿瘤中出现，也可能在治疗过程中获得。

5.非基因激活：PAM信号通路的激活可以不依赖于基因突变而发生，该通路与ER通路之间存在交互作用，可能导致肿瘤生长和内分泌耐药。

Q4

阿培利司耐药后怎么办？

1.更换PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂：对于CDK4/6抑制剂经治的患者，更换PI3K抑制剂或AKT抑制剂联合内分泌治疗是可行的策略之一。例如，AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群在伴或不伴AKT通路异常的人群中，相较于氟维司群单药均获得了显著的PFS改善。

2.联合内分泌治疗：BYLieve研究证实，CDK4/6i一线治疗进展后合并PIK3CA突变的患者，二线接受PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群治疗，中位PFS时间达7.3个月，6个月无疾病进展患者比例达50.4%。

3.双重PI3K-AKT-mTOR抑制剂：由于mTOR抑制会引起负反馈机制，从而导致上游分子的激活，进一步活化PI3K-AKT-mTOR通路。因此，PI3K-AKT-mTOR通路的双重抑制剂或许能够有效避免负反馈机制，从而可以更好地阻断该通路的激活，增强抗肿瘤作用。

4.针对耐药机制的个体化治疗：耐药机制可能包括Rb的缺失、Cyclin E1的过表达、p16扩增、血清TK1水平、PTEN的缺失等。针对这些耐药机制，可以探索个体化的治疗方案。

5.联合其他靶向治疗：HER2阳性乳腺癌通常是Luminal型，已知携带ERBB2驱动基因的小鼠模型对CDK4/6抑制剂敏感。临床前研究表明，CDK4/6抑制剂可能有助于克服对HER2靶向治疗的耐药性。

6.监测ctDNA以指导治疗：对接受Alpelisib联合AI治疗的患者进行纵向ctDNA监测，近一半的患者存在PTEN缺失和ESR1激活突变，这部分患者更容易出现耐药和快速进展。因此，ctDNA分析可以帮助预测Alpelisib治疗获益的潜在因子。

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