前沿科普：常见KRAS各突变位点G12C、G12V、G12D、G12A、Q61H、G13D抑制剂研究进展

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前沿科普：常见KRAS各突变位点G12C、G12V、G12D、G12A、Q61H、G13D抑制剂研究进展

KRAS 广泛存在于多种肿瘤突变，23%-25% 的癌症患者带有 KRAS 突变，全球每年新增约 270 万带有 KRAS 相关突变的肿瘤患者有望从 Pan-KRAS 抑制剂中获益。

最常见的KRAS突变类型是G12C（35%）、G12V（18%）、G12D（13%）、G12A（6%）、Q61H（4%）和G13D（4%）

近年来，KRAS抑制剂的研发是肿瘤治疗领域的一个热点，尤其是针对KRAS G12C/G12V/G12D突变的研究。

KRAS G12C 

到2024年的尾巴，也就是12月1号那天，咱们全球范围内可是有四种专门针对KRAS G12C靶点的药物获得了上市的批准哦。先来数数看，排第一的是美国安进公司的大作——Sotorasib，也就是咱们常说的索托拉西布，或者它的编号amg510。紧跟其后，排名第二的是百时美施贵宝的力作，Adagrasib，又称阿达格拉西布，它的编号是MRTX849。然后，到了国内玩家的舞台，第一款亮相的是信达生物的氟泽雷塞，大家可能更熟悉它的名字达伯特，或者它的编号IBI351，它可是全球第三款哦。最后压轴的是益方生物的格索雷塞，D-1553或者叫安方宁，这也是国内第二款、全球第四款上市的呢。

1、索托拉西布（Sotorasib、AMG-510）

由安进公司开发，于2021年5月28日获得美国FDA加速批准上市。它用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。

临床疗效：

非小细胞肺癌（NSCLC）

在多项临床试验中，索托拉西布在治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出显著的疗效：

总缓解率（ORR）：约37.1%的患者显示出肿瘤缩小或消失。中位无进展生存期（PFS）：为6.8个月。整体生存期（OS）：达到12.5个月。

胰腺癌

索托拉西布在治疗KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中也显示出一定的疗效：总缓解率（ORR）：达到21%。疾病控制率（DCR）：为84%。

中国上市：暂未在国内获批上市，国内3期临床中

医保报销适应症：未纳入医保，不能医保报销，但部分城市惠民保可以报销。

原研版：德国版、美国版、香港版；

仿制药：老挝东盟制药、老挝元素制药，老挝国营二厂，老挝卢修斯制药等，孟加拉珠峰制药等药厂

老挝卢修斯索托拉西布（Sotorasib、AMG-510）

2、阿达格拉西布（Adagrasib、MRTX849）

由Mirati公司开发，于2022年12月13日获得美国FDA加速批准上市。它同样用于治疗至少接受过一种先前全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。

临床疗效：

KRYSTAL-12是一项开放标签、多中心、随机3期研究，旨在评估阿达格拉西布与单独标准护理化疗相比，在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疗效与安全性。

结果表明：与标准护理化疗相比，阿达格拉西布作为这些患者的二线或后续疗法在PFS和ORR方面表现出统计学上显著且具有临床意义的益处。

没有观察到阿达格拉西布有新的安全信号，安全数据与已知的安全概况一致。

中国上市：尚未获批上市，3期临床试验中，扫码咨询客服申请免费用药！

仿制药：老挝卢修斯制药仿制药

老挝卢修斯阿达格拉西布（Adagrasib、MRTX849）

3、氟泽雷塞（IBI351，达伯特）

2023年11月24日，信达生物的KRAS G12C抑制剂IBI351的新药上市申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评。用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。IBI351是中国首个递交NDA的KRAS G12C抑制剂。

临床疗效：

2024年ASCO会议上公布的研究显示：33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，氟泽雷塞+西妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达81.8%，含1例完全缓解（CR）和2例靶病灶缩小100%的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）高达100%，多数患者的肿瘤缩小幅度超过50%，且88%患者仍在继续接受治疗，中位缓解持续时间（mDoR）尚未达到。

2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会报告显示，氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的确认ORR（cORR）为46.6%，DCR为90.5%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，表现优于目前已在国外获批的两款KRAS G12C靶向药。

中国上市：2024年8月21日，首次在国内获批上市

医保报销：未纳入医保报销

4、格舒瑞昔（格索雷塞、garsorasib、D-1553）

2023年12月29日，益方生物宣布其KRAS G12C抑制剂Garsorasib的新药上市申请已获得受理。用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

临床疗效：

今年六月在《柳叶刀-呼吸病学》上发表了其治疗NSCLC的研究成果。截至2023年11月17日，共有123例曾接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的患者入组。

IRC确认的ORR为50%，DCR为89%。

中位DOR为12.8个月（95% CI 6.2-NE），中位PFS为7.6个月，中位OS尚未达到。

95%的患者报告了与治疗相关的不良事件，与格舒瑞昔（garsorasib）相关的不良事件主要是肝脏和胃肠道反应。包括转氨酶升高、恶心、呕吐等，没有新的安全问题。

中国上市：2024年11月08日，国内获批上市

医保报销：未纳入医保报销

5、戈来雷塞（Glecirasib、JAB-21822）

2024年5月6日，加科思药业宣布其KRAS G12C抑制剂Glecirasib的新药上市申请已正式提交，并且已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的优先评审。用于治疗二线及以上治疗带有KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

临床疗效：

2024年ASCO会议上公布了戈来雷塞+JAB-3312联合治疗KRAS G12C突变实体瘤患者的最新数据。

在80例至少进行过一次治疗后疗效评估的非小细胞肺患者中，ORR为72.5%（58/80），DCR为96.3%（77/80）。

截至数据截止日期，中位PFS尚未成熟。6个月和12个月PFS率分别为67.3%和53.7%。

KRAS G12V

在非小细胞肺癌KRAS常见的位点突变中，G12V的发生率还要高于G12D，但目前患者尚没有针对性的治疗选择，我们同样期待在该领域内的新突破！

1、BI 3706674

BI 3706674是一种新型、强效、口服生物利用度高的 KRAS小分子抑制剂，可用于携带 KRAS（G12V）突变和 KRAS 野生型扩增的肿瘤患者的临床试验。BI 3706674能以 GDP 结合态与多种 KRAS 突变等位基因非共价结合，从而破坏致癌信号传导。

目前正在准备对携带 KRASG12V 突变和 KRAS wt 扩增的晚期实体癌患者进行 I 期临床试验，以评估BI 3706674 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性以及疗效。

2、QTX3544

QTX3544（Quanta）是一种具有G12V偏好活性的多KRAS抑制剂（G12V+多KRAS）。

Quanta Therapeutics近期公布了关于KRAS（G12V）抑制剂QTX3544的临床前研究结果。这些数据显示，QTX3544在胃癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的小鼠模型中展现出了显著的肿瘤生长抑制作用。

此次公布的成果展示了该药物在治疗上述癌症方面的潜在应用价值，为该领域的临床试验和研究提供了重要参考。

KRAS G12D 

KRAS G12D是KRAS 12号密码子突变引入天冬氨酸，而不是半胱氨酸，直接表现为流行病学上的差异。KRAS G12C是NSCLC患者中最常见的KRAS突变，而KRAS G12D是结直肠癌和胰腺癌中最常见的突变。

1、siG12D-LODER

siG12D-LODER是一种生物可降解的聚合物载体，它能够递送针对KRAS G12D突变的siRNA。

该药物在2011年完成了I期临床试验，并在2018年启动了II期临床研究，旨在评估siG12D-LODER与化疗药物（如吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX）联合使用，治疗局部晚期胰腺癌的疗效。

2020年，在ASCO年会上报告了该研究已招募了4名受试者，但此后并未有进一步的试验结果公布。

2、ASP3082

ASP3082（安斯泰来）是全球首个进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物，其新药临床研究审批（IND）已于近期在我国获得了CDE批准。

ASP3082是一种PROTAC类药物，该类型药物诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。这一过程实现了对目标蛋白的“催化性降解”，区别于传统小分子抑制剂的“一对一”结构抑制模式

3、HRS-4642

HRS-4642注射液是国内首个获批临床的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的小分子创新药。

该药采用脂质体包裹制成，是全球首个脂质体 KRAS G12D抑制剂，具有靶向给药、利用不同的渗透性和高渗透长滞留效应来被动地靶向肿瘤组织，可控且持续进行药物释放等优秀药学特性，其Ⅰ期临床研究成功入选去年ESMO大会优选口头报告，是全球首个披露临床疗效数据的KRAS G12D抑制剂。

临床数据：

在2023 ESMO年会上公布了其I期研究的阶段性结果。在已入组的18例受试者中，1例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受试者靶病灶缩小。

对于达到DCR的患者，中位治疗持续时间为2.4个月，50%左右的患者仍在接受治疗。

4、MRTX1133

MRTX-1133是第一个报道的KRAS-G12D靶向药物。MRTX1133可以抑制KRAS G12D失活和活化两种状态下的KRAS G12D突变细胞，且不抑制野生型肿瘤细胞，在胰腺癌和结肠癌上均表现出很好的抑制活性。

临床研究：

MRTX1133 目前已经获得了 FDA 批准开展，临床试验，在 2023 年已经开始进入 I/II 期临床阶段。

5、RMC-9805

RMC-9805是一种口服生物可利用的选择性共价抑制剂，其在不同组织型的KRAS G12D肿瘤中可诱导深度和持久的肿瘤消退。

临床前数据显示，RMC-9805对G12D有选择性 (其为Pan-RAS G12D抑制剂）。

体内药效评价结果显示，RMC-9805可导致肿瘤持续性消退。目前正在进行I/Ib期首次人体研究。

6、NT-112

NT-112是全球首款获得临床试验许可的靶向KRAS G12D的TCR-T细胞药物。与CAR-T疗法相比，TCR-T疗法在治疗实体瘤方面具有独特的优势。

由于MHC分子能够展示来自细胞表面和细胞内蛋白的肽链，TCRs能够识别并攻击更多种类的抗原，更广泛地与肿瘤细胞结合，使药物分布更为均匀

7、QLC1101

2024年4月8日，齐鲁制药开发的1类化药新药QLC1101胶囊，获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可，拟用于携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者。

由于全球尚无KRAS G12D抑制剂上市，存在巨大的未满足临床需求，这些在研药物大多仍处于早期临床阶段。

随着对KRAS G12D结构和功能认识的深入，以及药物设计和筛选技术的进步，KRAS G12D抑制剂的研发前景看好，有望为携带KRAS G12D突变的肿瘤患者提供新的治疗选择。

泛KRAS抑制剂

Pan-KRAS抑制剂主要与SOS蛋白结合，阻止SOS蛋白催化KRAS与GTP的结合，阻止KRAS从非活性状态转变为活性状态，使KRAS处于非活性状态，从而发挥抗肿瘤作用。

1、YL-17231

璎黎药业的YL-17231是国内第一个进入临床阶段的Pan-KRAS抑制剂，可与KRAS switch II口袋结合。

临床前研究表明，化合物对各个细胞均具备很强的增殖抑制活性（IC50：5.2nM~64.5nM）。

其中，KRAS G12V、G12C和G12D突变细胞株最为敏感。

同时，在Ba/F3 细胞改造的KRAS-G12C 细胞、KRAS-G12C抑制剂耐药细胞、HRAS-WT细胞，以及NIH/3T3细胞改造的KRAS-WT细胞上开展了增殖抑制实验，YL-17231均显示了明显的活性（IC50：14.0nM~75.4nM），YL-17231能有效抑制所有KRAS G12C+KRAS二次突变细胞系。

2、BGB-53038

BGB-53038为一款高度选择性的pan-KRAS抑制剂，对NRAS、HRAS的抑制活性很弱。

2024年9月30日，百济神州Pan-KRAS抑制剂BGB-53038胶囊的临床试验申请获得NMPA受理。

3、JAB-23425

作为广谱KRAS抑制剂，JAB-23425可以同时抑制KRAS的活性和非活性状态，并且对HRAS和NRAS具有选择性；

还能显着抑制G12D、G12V、G13D等多种KRAS突变肿瘤和KRAS野生型扩增肿瘤。

4、JAB-23E73

2024年9月23日，加科思公司宣布了一个重要进展：他们自主研发的 Pan-KRAS 抑制剂 JAB-23E73已经获得了美国食品药品监督管理局的临床试验批准。

接下来，该公司计划在美国进行I/IIa期的临床试验，以评估这种新药在治疗晚期实体瘤方面的安全性和有效性。

此外，加科思也已经向中国国家药品监督管理局提交了新药临床试验申请，一旦获得批准，将在中国同步启动临床试验。

临床研究

在临床前的研究阶段，JAB-23E73 无论是在啮齿类还是非啮齿类动物体内，都表现出了良好的口服生物利用度。

此外，在携带KRASG12X和G13D突变的肿瘤异种移植模型中，JAB-23E73 也显示出了显著的抗肿瘤效果。

5、JAB-23400

JAB-23400是一种口服 multi  KRAS抑制剂，在体内和体外均具有较高的抗肿瘤活性。

可覆盖G12D、G12V、G13D、G12A、G12R、Q61H等多个亚型，且不抑制HRAS和NRAS，已完成候选药物分子研究，预计提交研究性新药申请2024年上半年。

6、RMC-6236

RMC-6236是一种新型口服非共价RASMULTI(ON)抑制剂，对典型RAS亚型的突变体和其他变体具有活性，并且在GTP结合或解离状态下具有选择性。

临床试验：截至数据截止日期，携带KRAS G12X突变的肿瘤患者的中位PFS为8.1个月，而携带G12X、G13X和Q61X的PDAC患者的中位PFS为7.6个月。

Revolution的开放标签 1/1b 期临床试验没有化疗组，因此没有与标准护理的头对头比较。

但公司表示，接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药

物仅有6%-17%的有效率，PFS为2-3.5个月。

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