案例：奥希替尼再恢复联合达拉非尼及曲美替尼在携带奥希替尼诱导获得性BRAF V600E突变的EGFR突变肺腺癌老年患者中的疗效

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案例：奥希替尼再恢复联合达拉非尼及曲美替尼在携带奥希替尼诱导获得性BRAF V600E突变的EGFR突变肺腺癌老年患者中的疗效

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来生存益处，其中约有3%的病例合并获得性BRAF突变，这也是第三代EGFR TKI奥希替尼的一种耐药机制。然而，关于携带奥希替尼诱导的获得性BRAF V600E耐药突变的EGFR突变NSCLC患者，在最佳治疗方法的探索中目前尚未达成共识。

在此，研究者报告了一例接受奥希替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗的最高龄患者的病例。这位81岁的女性患者，在奥希替尼治疗失败后，通过减少达拉非尼和曲美替尼的剂量来恢复奥希替尼的治疗，显示出了可接受的疗效和安全性。本病例表明，在积极调整达拉非尼和曲美替尼剂量的情况下，三联TKI疗法可以在奥希替尼耐药且携带BRAF V600E突变的EGFR突变NSCLC老年患者中产生疗效。

达拉非尼（BRAF TKI）联合曲美替尼[丝裂原活化蛋白激酶（MEK）TKI]是治疗新发BRAF V600E突变NSCLC的标准疗法。然而，仅根据病例报告、一项小规模回顾性研究和一项系统性文献综述，对于奥希替尼耐药、携带获得性BRAF V600E突变的EGFR突变NSCLC患者的最佳疗法尚未达成共识。目前的证据支持达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼的联合治疗是一种可行的治疗方案，尽管不良反应可能会导致一些患者中断治疗。

病例介绍

一名80岁的女性患者，在69岁时因肺腺癌（pT2aN0M0）接受了右中叶切除术+右上叶部分切除术+淋巴结清扫术。在为期27个月的尿嘧啶联合替加氟辅助化疗结束约3.5年后，医疗团队通过电视辅助胸腔镜手术（VATS）对右下叶结节进行了部分切除，病理诊断为转移性肺癌，患者随即接受了四个疗程的卡铂联合培美曲塞化疗。

一年后，患者右肺下叶再次出现结节，经VATS部分切除后，根据EGFR突变检测结果诊断为肺转移瘤，携带EGFR外显子19缺失突变（del19）。患者开始接受奥希替尼治疗，剂量为80mg，治疗时间5.5年，最大疗效为完全缓解（CR）。此后，CT图像证实患者先后出现右肺下叶实变，双肺多发结节，右侧胸腔积液，心包积液，左侧颈部、双侧肺门及纵隔淋巴结肿大（图 1）。

肿大的纵隔淋巴结经支气管内超声引导下经支气管针吸术（EBUS-TBNA）确诊为转移性腺癌。多基因测序显示，除原有的EGFR del19外，还合并有BRAF V600E突变。

鉴于既往没有80岁以上患者接受三联TKI治疗的案例，存在潜在的安全性问题，因此在停止使用奥希替尼后，患者开始每天同时服用达拉非尼300mg和曲美替尼4mg。7天后，患者出现了消化不良（1级）、食欲下降（1级）和发热（1级），之后达拉非尼减至200mg/d，曲美替尼减至3mg/d。二者联合治疗1个月后，右肺下叶实变、双肺多发结节、淋巴结肿大和右侧胸腔积液加重，并出现新的癌性淋巴管肿大（图 2）。

综合以上表现，除了达拉非尼和曲美替尼，患者开始恢复服用奥希替尼（40mg/d)，一周后增至80mg。在获得书面知情同意后，患者开始接受三联TKI治疗。治疗两个月后，CT图像显示右肺下叶实变、双肺多发结节、淋巴结肿大及右侧胸腔积液均有所缓解，根据RECIST v1.1被定义为部分反应（图 3），血清SLX水平从465.5 U/mL降至236.8 U/mL。

随后，由于肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高（2 级）、低钠血症（1 级）和持续发热（1 级），达拉非尼被减量至100mg/d。一个月后，CPK水平升高（3 级）和食欲下降（2 级）情况加剧。在中止三联TKI治疗一周后，达拉非尼以200mg/d的剂量恢复给药，但患者食欲持续下降，低钠血症（2 级）恶化，且右肺下叶的肿瘤病灶进一步进展。在开始接受三联TKI治疗4个月后，患者因应答不佳停止了进一步的抗肿瘤治疗，转为接受最佳支持治疗，并过渡到临终关怀。

讨论

除了积极调整达拉非尼和曲美替尼的剂量外，奥希替尼的复药对奥希替尼诱导的携带获得性BRAF V600E突变的EGFR突变NSCLC的老年患者也有效。在本病例中，在肿瘤进展过程中检测到了新发的BRAF V600E突变及原有的EGFR del19突变。由于在奥希替尼用药前没有进行多基因测序，因此患者是否最初就存在原发性BRAF V600E突变尚不清楚。

本例患者在接受奥希替尼初始治疗后获得了完全缓解。由于EGFR合并BRAF共突变的发生率仅为0.91%-0.97%，而在EGFR突变的奥希替尼耐药肺癌病例中，获得性BRAF突变的发生率为3%。因此，本病例中的BRAF突变被认为是奥希替尼的一种获得性耐药机制。

此外，本病例中，奥希替尼的复药在达拉非尼和曲美替尼及时的剂量调整下显著缩小了肿瘤体积。此前的一项病例报告显示，一位86岁的BRAF V600E突变肺腺癌男性患者，在接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗40天后因不良反应停药。这表明，即使是老年患者，也可以通过减少剂量来控制与EGFR TKIs 相关的不良反应，而不会影响临床疗效。因此，老年患者可能需要密切监测达拉非尼和曲美替尼联合治疗的毒性，而非奥希替尼。

另外，单独使用奥希替尼无法抑制肿瘤增殖，奥希替尼是否能与BRAF和MEK TKIs产生协同作用尚不清楚。在本病例中，奥希替尼治疗期间恶化的肿瘤在改用达拉非尼和曲美替尼治疗后进一步进展，而三联TKI治疗对恶化肿瘤的缓解甚至比奥希替尼治疗失败时的病变更为显著。鉴于达拉非尼和曲美替尼联合治疗在不使用奥希替尼的情况下效果不佳，本病例的治疗经过为三联TKI疗法在奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC中发挥治疗效果提供了证据支持。

最近的一项系统综述报告称，三联TKI疗法对EGFR突变的NSCLC和获得性BRAF突变的患者有效且安全性可控。在该综述中，31例接受三联TKI治疗的BRAF突变患者中，20例（64.5%）的中位无进展生存期（mPFS）为9.0个月，而所有BRAF突变患者的中位年龄为66.0岁。在之前的病例报告/系列研究（表 1）和一项回顾性研究中，mPFS分别为11.4个月和13.5个月，患者的中位年龄分别为66.0岁和53.0岁。本病例报告的是接受该联合疗法治疗的最年长患者，治疗时间为4个月。

结论

对于奥希替尼耐药并携带获得性BRAF V600E突变的EGFR突变型NSCLC老年患者，奥希替尼复药联合达拉非尼和曲美替尼的积极剂量调整是首选方案。鉴于三种TKIs的不可或缺性以及奥希替尼复药的影响，本病例为携带驱动基因突变的老年NSCLC患者管理中多种TKI疗法的应用提供了一个视角。

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